Данная информация предназначена для медицинских специалистов. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Резюме.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В открытом рандомизированном исследовании 3 фазы мы сравнивали эффективность и безопасность паклитаксела с такими же параметрами комбинации паклитаксела с бевацизумабом, моноклональным антителом к эндотелиальному фактору роста сосудов (VEGF), в качестве начального лечения метастатического рака молочной железы.

МЕТОДЫ

Мы рандомизированно подбирали пациентов для получения 90 мг паклитаксела на квадратный метр поверхности тела в 1, 8 и 15 дни лечения каждые 4 недели или независимо, или в сочетании с 10 мг на килограмм веса бевацизумаба в 1 и 15 дни лечения. Первичной конечной точкой была выживаемость до прогрессирования процесса; общая выживаемость была вторичной конечной точкой исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ

С декабря 2001 г. по май 2004 г. в исследование были включены 722 пациента. Паклитаксел в комбинации с бевацизумабом значительно увеличивал выживаемость до прогрессирования по сравнению с одним паклитакселом (медиана 11,8 месяцев по сравнению с 5,9 месяцами; коэффициент риска для прогрессирования, 0,60; P<0,001) и увеличивался коэффициент целевого ответа (36,9 % по сравнению с 21,2 %, P<0,001). Однако коэффициент общей выживаемости был схожим в обеих группах (медиана 26,7 месяцев по сравнению с 25,2 месяцами; отношение риска, 0,88; P = 0,16). Гипертензия 3 или 4 степени (14,8 % по сравнению с 0,0 %, P<0,001), протеинурия (3,6 % по сравнению с 0,0 %, P<0,001), головная боль (2,2 % по сравнению с 0,0 %, P=0,008), и цереброваскулярная ишемия (1,9 % по сравнению с 0,0 %, P=0,02) наблюдались более часто у пациентов, получавших паклитаксел в сочетании с бевацизумабом. Инфекции чаще встречались у пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с бевацизумабом (9,3 % по сравнению с 2,9 %, P< 0,001), но фебрильная нейтропения отмечалась редко (<1 % в целом).

ВЫВОДЫ

Начальная терапия метастатического рака молочной железы препаратом паклитаксел в комбинации с бевацизумабом продлевает выживаемость до прогрессирования процесса, но не влияет на общую выживаемость по сравнению с приемом одного лишь паклитаксела. (Клинические исследования, регистрационный номер, NCT00028990.)

Лабораторные и клинические данные подтверждают центральную роль ангиогенеза в прогрессировании рака молочной железы.^1,2 Множественные ангиогенные факторы часто проявляются инвазивными формами рака молочной железы; преобладает 121-аминокислотная изоформа эндотелиального фактора роста сосудов (ЭФРС, VEGF).³ ЭФРС стимулирует эндотелиальную пролиферацию и миграцию, ингибирует эндотелиальный апоптоз, индуцирует протеиназы, которые ремоделируют экстрацеллюлярный матрикс, увеличивают проницаемость сосудов и вазодилатацию, ингибируют антиген-представляющие дендритные клетки.⁴ Различия в функции между различными изоформами ЭФРС недостаточно хорошо определены, хотя ЭФРС-С играет доминирующую роль в лимфангиогенезе, в то время как ЭФРС-А обладает более мощным действием при индуцировании вазодилятации и патологическом ангиогенезе .^5,6

Бевацизумаб (Авастин, Дженентек) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против всех изоформ ЭФРС-А. В фазе 1 и фазе 2 исследования, которые тестировали три различных дозировки монотерапии бевацизумабом (3, 10, или 20 мг на килограмм веса тела, каждые 2 недели) у 75 пациентов с предварительно ранее леченным метастатическим раком молочной железы, коэффициент целевого ответа составлял 9,3%, 17% пациентов реагировали на лечение или сохраняли стабильное состояние в течение 22 недель. Для дальнейшего исследования была предложена доза 10 мг на килограмм веса тела.⁷ В фазе 3 исследования добавление бевацизумаба к капецитабину у пациентов, ранее леченных антрациклинами и таксанами, значительно увеличило коэффициент целевого ответа (9,1% по сравнению с 19,8%, P = 0,001), но не выживаемость до прогрессирования процесса (4,2 по сравнению с 4,9 месяцами; отношение риска для прогрессирования заболевания, 0,98) или общую выживаемость (15,1 по сравнению с 14,5 месяцами).⁸ В настоящем исследовании (E2100) сравнивался прием одного пакситаксела с комбинацией паклитаксел плюс бевацизумаб в качестве начальной терапии для пациентов с метастатическим раком молочной железы.

МЕТОДИКИ

Отбор пациента для исследования

Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим раком молочной железы включались в исследование, если они не получали ранее цитотоксическую терапию для лечения заболевания, сопровождающегося метастазированием. Допускалось проведение предварительной гормональной терапии для лечения метастатического рака молочной железы или цитотоксической адьювантной химиотерапии. Для пациентов, которые получали адьювантную терапию, основанную на приеме таксана, требовалось иметь безрецидивный интервал, по крайней мере, в 12 месяцев после завершения таксановой терапии. HER-2 позитивные пациенты с раком молочной железы (классифицированным как 3+ в соответствии с иммуногистохимическим анализом или генной амплификацией при помощи метода флюоресценции in situ гибридизации) включались, если они получали трастузумаб. Дополнительные критерии отбора для проведения исследования Восточной кооперативной онкологической группы (ВКОГ) включали оценку состояния 0 или 1, адекватную почечную, печеночную и гематологическую функцию. Для включения в исследование не требовалось наличие измеряемой опухоли. Пациенты исключались из исследования, если они имели в анамнезе рентгенографические доказательства заболевания центральной нервной системы; снимки центральной нервной системы требовались в качестве скринингового теста. Пациенты также исключались, если у них имелась раковая опухоль другого типа, за исключением базально-клеточной карциномы кожи, или локальный рак матки в течение предыдущих 5 лет, обширные оперативные вмешательства в течение предыдущих 4 недель, или проводилась другая противоопухолевая терапия в течение предшествующих 21 дня, или они недавно имели незажившие раны, переломы, инфекцию, требующую парентерального применения антибиотиков, или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты исключались из исследования, если они в настоящее время принимали лечение антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными агентами, или принимали более чем 325 мг аспирина в день, но профилактические низкие дозы антикоагулянтов допускались. Допускалось также сопутствующее применение бифосфонатов.

Местный совет институционального наблюдения одобрил протокол. Перед скринингом от каждого пациента требовалось письменное информированное согласие.

План лечения

Все пациенты получали 90 мг паклитаксела на квадратный метр поверхности тела в дни 1, 8 и 15 из каждого 28-дневного цикла. Эта доза кратковременно уменьшалась до 65 мг на квадратный метр, если имели место следующие токсические эффекты: от 1000 до 1499 гранулоцитов на кубический миллиметр, от 75 000 до 99 999 тромбоцитов на кубический миллиметр, уровень аспартаттрансаминазы более чем в 5, но не более чем в 10 раз превышал верхнюю границу нормы, от 1,6 до 2,5  мг билирубина на децилитр (от 27 до 43 мкмоль на литр). Эта доза постоянно уменьшалась до 65 мг на квадратный метр в случаях продолжительной гранулоцитопении, лихорадки, связанной с гранулоцитопенией, кровотечением с показателями тромбоцитов 40 000 или менее на кубический миллиметр и любого подсчета тромбоцитов с показателем 20 000 или менее на кубический миллиметр. Прием плаклитаксела приостанавливался в случае нейропатии 3 степени и возобновлялся в уменьшенной дозе до достижения степени 0 или 1. Лечение постоянно прерывалось вследствие выраженных реакций гиперчувствительности или вследствие проявления нейропатии 3 или 4 степени, длящейся более 3 недель и исчезающей после снижения дозы.

Пациенты, которым назначалась комбинированная терапия, получали бевацизумаб в дозе 10 мг на килограмм веса тела внутривенно в дни 1 и 15. Вначале бевацизумаб вводился инфузионно в течение 90 минут; в последствии длительность инфузии уменьшалась до 60 минут и затем до 30 минут, в зависимости от переносимости. Премедикация проводилась произвольно. Лечение прерывалось вследствие появления протеинурии (выделение белка с мочой, ≥2000 мг каждые 24 часа). По усмотрению исследователя применялась антигипертензионная терапия. Терапия бевацизумабом не прерывалась или не приостанавливалась вследствие связанных с пакситакселем токсических эффектов.

Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или появления нежелательных токсических эффектов. У пациентов с назначенной комбинированной терапией, которые прерывали прием паклитаксела без прогрессирования заболевания (т.е. вследствие токсических эффектов или по усмотрению пациента или исследователя), можно было продолжать монотерапию бевацизумабом до появления признаков прогрессирования болезни или появления нежелательных токсических эффектов. Пациенты, которым назначалась монотерапия пакситакселом, не могли получать бевацизумаб независимо от времени лечения.

Безопасность и эффективность

Перед каждым циклом оценивались клинический статус, почечная функция и уровни сывороточного креатинина. Перед каждой инфузией паклитаксела производился развернутый подсчет форменных элементов крови. Перед каждой инфузией бевацизумаба проводился колориметрический анализ мочи по уровнемеру (Dipstick urinalysis). Образцы суточной мочи получали для результатов анализа с 1 + протеина при тестировании уровнемером. Токсические эффекты оценивались в соответствии с Критериями общей токсичности Национального института рака, версия 2. Статус заболевания оценивался в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST)⁹ вначале и каждые 12 недель до прогрессирования. Качество жизни оценивалось с использованием анкеты "Функциональная оценка терапии рака – молочная железа (FACT-B)" изначально, в 17 неделю и 33 неделю.

Роль спонсора

Исследование E2100 проводилось в рамках корпоративного соглашения о проведении исследований и разработок между фирмой Дженентек и Национальным институтом рака. Дженентек предоставлял бевацизумаб и частичное финансирование, но не участвовал в разработке модели исследования или сборе данных. Анализы проводились ВКОГ (ECOG). Ведущий автор принимал решение писать и публиковать рукопись, которая просматривалась всеми авторами и представлялась в Дженентек для комментариев. Авторы ручались за полноту и точность приводимых данных.

Статистический анализ

Первичной конечной точкой была выживаемость до прогрессирования процесса, которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или  смерти от любой причины. У пациентов с измеряемым заболеванием прогрессирование определялось с использованием Критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST). У пациентов без измеряемых патологических изменений, прогрессирование процесса определялось как развитие нового поражения или «четко выраженное прогрессирование» существующих патологических изменений. Вторичные конечные цели включали скорость целевого ответа, токсические эффекты, общую выживаемость и качество жизни. Модель исследования требовала включения 685 пациентов для получения полной информации при 546 случаях выживания до прогрессирования заболевания. Модель обладала 85 % мощностью выявлять 33 % улучшение в медиане выживаемости до прогрессирования процесса (от 6 до 8 месяцев). Исследование включало предопределенные правила прерывания исследования, основанные на токсических эффектах, предопределенные правила прерывания исследования, основанные на оценке эффективности после 171 случая выживаемости до прогрессирования процесса (при 31 % информации) и два дополнительных плановых промежуточных анализа эффективности, при 50 % и 78 % информации. Правила прерывания исследования в пользу альтернативной гипотезы были получены применением односторонней функции коэффициента ошибки Лан-ДеМетс (Lan-DeMets), соответствующей границе О`Брайен-Флемминг (O'Brien-Fleming)¹⁰ с односторонней ошибкой типа I величиной 2,7 %; Правила прерывания исследования в пользу нулевой гипотезы основывались на методике повторяющихся доверительных интервалов.¹¹ При безрезультатности правил прекращения исследования, принятых во внимание, ожидаемая общая ошибка 1 типа составлялась 2,5% или менее. С использованием данных выживаемости от июня 2007, мы сообщали о финальном анализе выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости.

Терапевтические назначения определялись с использованием пермутационных блоков внутри временных рядов. Коэффициенты стратификации включали безрецидивный интервал (≤ 24 месяцев по сравнению с ≤ 24 месяцами), количеству участков метастазирования (< 3 по сравнению с ≥ 3), предшествующая адьювантная химиотерапия (да по сравнению с нет) и статус эстроген-рецепторов (позитивный по сравнению с негативным, по сравнению с неизвестным). Все отобранные пациенты были включены в анализ эффективности в соответствии с назначенной им терапией. Первичный преспецифицированный анализ выживаемости до прогрессирования и общая выживаемость были стратифицированы с использованием логарифмического теста в соответствии с адьювантной терапией и безрецидивным интервалом. Все леченые пациенты были включены в анализ токсических эффектов (анализировались при лечении) независимо от включения в исследование.

Распределение времени до наступления события оценивалось с применением анализа Каплана–Мейера. Для оценки соотношения рисков и тестирования на значимость переменных времени до наступления события, использовалась методика пропорционального риска Кокса, с данными, стратифицированными в соответствии с предыдущей адьювантной терапией и безрецидивным интервалом. Допущение пропорциональности тестировалось методом Грэмбша и Тернье (Grambsch and Therneau).¹² Оба показателя – частота целевого ответа и токсические эффекты сравнивались и использованием точного критерия Фишера. Изменения в качестве жизни сравнивались с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона (Wilcoxon rank-sum test). Также проводился анализ смешанной модели для продольных данных с неигнорируемыми недостающими данными.¹³ Все величины P двусторонние; доверительные интервалы на уровне 95 %.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группа больных

Мы рандомизированно отобрали 722 пациента для лечения в период между декабрем 2001 г. и маем 2004 г. Все 711 пациентов оценивались на наличие токсических эффектов (Рис. 1A). Сорок девять включенных пациентов (6,8%) не удовлетворяли критерии отбора и были исключены из анализа эффективности (Рис. 1B). Шесть отобранных пациентов, которым был назначен паклитаксел, и двое, которым была назначена комбинированная терапия, не лечились, но были включены в анализ эффективности в соответствии с их назначением. Две группы пациентов были сходными изначально (baseline) по демографическим характеристикам и характеристикам опухоли, за исключением того, что большее количество пациентов, которым был назначен один паклитаксел, имели или неизмеряемые заболевания, или вовлечение висцеральных органов (Таблица 1).

Рис. 1 Анализ токсических эффектов и эффективность (нажмите для увеличения)
Все леченые пациенты были включены в анализ токсических эффектов (панель A), независимо от выбора для включения в исследование. Все пациенты, удовлетворяющие критерии включения в исследование, включались в анализ эффективности (панель В) в соответствии с рандомизированным назначением для лечения. Два пациента, отобранные для лечения паклитакселом в сочетании с бевацизумабом и шесть пациентов, которым был назначен один паклитаксел, не начали лечение. Данные о выживаемости до прогрессирования цензурировались на предмет возможности непротокольной начальной терапии пациентов. ЦНС – центральная нервная система.

Таблица 1. Демографические характеристики и характеристики заболевания выбранных пациентов *

Эффективность

Было сообщено о 624 случаях; паклитаксел в сочетании с бевацизумабом значительно продлевал выживаемость до прогрессирования процесса по сравнению с одним паклитакселом (медиана, 11,8 по сравнению с 5,9 месяцев; отношение риска для прогрессирования заболевания, 0,60; P<0,001) (Рис. 2A). Модель регрессии Кокса, включая лечение (P<0,001) и взаимодействие между лечением и временем (P<0,001) показали, что эффективность лечения уменьшается со временем. Добавление бевацизумаба к паклитакселу значительно улучшало коэффициент целевого ответа у всех отобранных пациентов (36,9% по сравнению с 21,2%, P<0.001) и в подгруппе пациентов с измеряемым заболеванием исходно (49,2% по сравнению с 25,2%, P<0.001). К моменту отсечения данных (data cutoff), 483 пациента умерло, большинство (88,8%) от прогрессирования заболевания. Комбинированная терапия увеличила коэффициент 1-годичной выживаемости (81,2% по сравнению с 73,4%, P = 0.01); однако, медиана общей выживаемости была сходной в группе, получавшей комбинированную терапию и в группе, получавшей только паклитаксел (26,7 месяцев и 25,2 соответственно; отношение риска по месяцам, 0,88; P = 0,16) (Рис. 2B).

Рис 2. Анализ выживаемости. Выживаемость до прогрессирования (Панель A) и общая выживаемость (Панель B) у всех выбранных пациентов были проанализированы с использованием метода Каплан-Мейера. В анализ включались все пациенты, у которых назначенное лечение привело к схожим результатам (данные не показаны).(нажмите для увеличения)

Модели пропорциональных рисков, стратифицированные в соответствии с безрецидивным интервалом и адьювантной химиотерапией, были настроены для исследования эффекта бевацизумаба на выживаемость до прогрессирования в клинически релевантных подгруппах пациентов (Рис. 3). Соотношения рисков были более благоприятны для комбинированной терапии во всех подгруппах, но не достигали статистической значимости в некоторых из более маленьких подгрупп. У пациентов, которые получали адьювантную терапию, основанную на таксане, добавление бевацизумаба продлевало выживаемость до прогрессирования с 3 до 12 месяцев (отношение риска 0,46; P<0,001). Эффект бевацизумаба значительно снижался с возрастом пациентов, рассматриваемым как постоянная переменная (P= 0,04). Между характером лечения и другими характеристиками пациентов не отмечалось значительного взаимодействия (P = 0,04).

Рис. 3. Соотношения рисков для прогрессирования заболевания (нажмите для увеличения).
Соотношения рисков были более благоприятны в случаях добавления бевацизумаба во всех клинически значащих подгруппах пациентов. Только взаимодействие между назначением лечения и возрастом (рассматриваемым как постоянная переменная) было значащим (Р=0,04), результат указывающий , что эффект от бевацизумаба снижался с возрастом. Не отмечалось существенного взаимодействия между лечением и другими характеристиками пациента, что позволяло предположить, что польза не ограничивалась только какой-либо конкретной подгруппой пациентов. Размер квадратиков на рисунке пропорционален размеру подгруппы. ДИ (СI) означает доверительный интервал. ER – статус эстроген рецепторов (позитивный или негативный), и PR - статус прогестерон рецепторов (позитивный или негативный)

Несколько большему количеству пациентов с вовлечением висцеральных органов или измеряемым заболеванием была назначена монотерапия паклитакселом, а не комбинированная терапия. Для исследования влияния этого дисбаланса и других потенциальных прогностических факторов на результаты, мы провели многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков, с данными, стратифицированными в соответствии с безрецидивным интервалом и адьювантной химиотерапией. Мы учитывали следующие копеременные: назначенное лечение, измеряемое заболевание, количество участков заболевания, статус эстроген-рецепторов, локализация заболевания (только висцеральная по сравнению с локализацией только в костях), возраст (в качестве непрерывной переменной), раса (белая по сравнению с другими), статус прогестеронового рецептора, состояние менопаузы и взаимодействие между назначенным лечением, возрастом и временем. Окончательная модель, которая удовлетворяла модели допущения Кокса (Cox model assumption), включала назначенное лечение (P<0,001), измеряемое заболевание (P=0,03), количество очагов заболевания (P=0,003), статус эстроген-рецептора (P<0,001), возраст (P=0,02), взаимодействие между назначенным лечением и возрастом (P=0,02), взаимодействие между назначенным лечением и временем (P<0,001).

Для исследования влияния систематической ошибки выборочного исследования, вызванных пациентом или исследователем, мы сравнивали распределение интервалов последней негативной оценки заболевания со временем задокументированного прогрессирования. В обеих группах медиана составляла 2,8 месяцев (P=0,94 с использованием двустороннего критерия Уилкоксона). Подобным образом, мы не обнаружили разницы в пропорции пациентов с интервалом меньшим 2,5 месяцев (30,1% по сравнению с 31,7%). Наконец, мы передвинули все время выживаемости до прогрессирования вперед к следующей запланированной оценке и пересчитали выживаемость до прогрессирования процесса. Результаты были подобны результатам, полученным в первоначальном анализе (12,8 по сравнению с 6,2 месяца; отношение риска, 0,61; P<0,001).

Токсические эффекты

Добавление бевацизумаба оказывало незначительное влияние на частоту и выраженность ожидаемых, связанных с паклитакселом токсических эффектов (Таблица 2). Гематологические, желудочно-кишечные и скелетно-мышечные токсические эффекты были минимальными и похожими в обеих группах. Нейропатии 3 или 4 степени (23,6% по сравнению с 17,6%, P = 0,03), инфекции (9,3% по сравнению с 2,9%, P< 0,001) и слабость (8,5% по сравнению с 4,9%, P=0,04) были более частыми в группе с комбинацией препаратов. Прием паклитаксела прекращался, по крайней мере, за 3 недели перед прогрессированием заболевания (или перед последней оценкой пациентов без прогрессирования заболевания) у 117 пациентов, леченных паклитакселом (35,9%) и 178 пациентов, леченных паклитакселом в сочетании с бевацизумабом (51,3%), наиболее часто, вследствие кумулятивных токсических эффектов. Средняя продолжительность лечения паклитакселом составляла 5,1 месяцев у пациентов с одним только паклитакселом и 7,1 месяцев у пациентов, леченных комбинированной терапией. Из пациентов в комбинированной группе, 74 (21,3%) получали монотерапию бевацизумабом в среднем в течение 3,7 месяцев. Приложение (полный текст этой статьи находится в приложении по адресу www.nejm.org) содержит причины прерывания лечения в обеих группах.

Таблица 2. Токсические эффекты, связанные с лечением*

Гипертензия встречалась более часто у пациентов, получавших бевацизумаб и лечилась медикаментозной терапией; гипертензия 4 степени развилась только у одного пациента, что привело к прерыванию лечения бевацизумабом. Протеинурия редко достигала клинически значащих величин. Изредка встречались кровотечения 3 степени и их частота не отличалась в обеих группах лечения; о кровотечениях 4 степени не сообщалось. Тромболитические события были вообще редки, но имелось значительное увеличение церевброваскулярной ишемии среди пациентов, получавших комбинированную терапию (1,9% по сравнению с 0.0%, P = 0.02). У пациентов, получавших комбинированную терапию, также более часто сообщалось о головных болях 3 или 4 степени (2.2% по сравнению с 0,0%, P=0,008).

Качество жизни

Рис. 4 Изменения в показателях качества жизни
На диаграммах показаны средние изменения в показателях по вопроснику Функциональная оценка терапии рака-молочная железа, (FACT-B) (Панель А), подшкалы FACT-B (Панель В), и Индекса исхода исследования (Панель С) в ходе лечения. Планки погрешностей показывают стандартное отклонение. Уменьшение показателей означает снижение, связанного с состоянием здоровья, качества жизни; не удалось идентифицировать значительную разницу показателей.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этой 3 фазе исследования паклитаксел в сочетании с бевацизумабом как первоначальное лечение метастатического рака молочной железы, профиль безопасности этой комбинации был сходен с профилями, о которых сообщалось в предыдущих рандомизированных исследованиях.^8,16-18 Большинство токсических эффектов были минимальными, терапия изредка ограничивалась и не имелось отрицательного влияния на общее качество жизни.¹⁵

Мы включали в исследование пациентов с преимущественно HER-2 негативным раком молочной железы; ни один из пациентов не получал параллельно трастузумаб. Для оценки эффективности бевацизумаба у пациентов с HER-2 позитивным метастатическим раком молочной железы необходимы дальнейшие исследования.^19,20 В нашем исследовании, бевацизумаб не давался пациентам у которых имелась опухоль специфического молекулярного фенотипа.

Хотя польза от лечения была заметна на ряде клинически важных субгрупп, наши результаты могли бы быть и усилены возможностью идентифицировать пациентов, наиболее вероятно получавших пользу от терапии, направленной на эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF). Серийный анализ образцов сыворотки, мочи и блоков опухоли продолжается.

В предыдущей фазе 3 исследования, добавление бевацизумаба к капецитабину значительно увеличивало частоту целевого ответа, но не выживаемость до прогрессирования или общую выживаемость.⁸ Что могло бы являться причиной различных результатов этих исследований? Кажется маловероятным, что случайность может быть причиной улучшения выживаемости до прогрессирования, которая обнаружена в нашем исследовании. Маловероятно, что ошибка исследователя или пациента, которые всегда учитываются в открытых исследованиях, объясняет полученные нами результаты. Если бы такие ошибки играли значительную роль, мы могли бы ожидать большего улучшения у пациентов с неизмеряемыми патологическими изменениями, где оценка заболевания по необходимости субъективна. Фактически отношение риска было более благоприятным у пациентов с измеряемыми заболеваниями, чем у пациентов с неизмеряемыми заболеваниями (0,55 против 0,68).

Значительные различия между совокупностями пациентов в этих исследованиях могут объяснять несопоставимость результатов. Все пациенты в более раннем исследовании получали ранее антрациклиновую и таксановую терапию, а большинство (более 85 %) получали химиотерапию в связи с метастазами.⁸ Напротив, 35,2% наших пациентов не получало предварительно химиотерапию и только 13,2% получали как антрациклин, так и таксан в качестве вспомогательной химиотерапии.

Недавно в фазе исследования 2 было обнаружено, что при лечении с капецитабином в сочетании с бевацизумабом в качестве начальной химиотерапии медиана времени до прогрессирования заболевания составляла только 5,7 месяцев (доверительный интервал 95%, от 4,9 до 8,4).²¹ Вероятно паклитаксел обладает синергизмом в сочетании с бевацизумабом. В самом деле, таксаны обладают выраженной антиангиогенной активностью.²² В доклинических исследованиях, эндотелиальный фактор роста сосудов (ЭФРС) защищал эндотелиальные клетки от антиангиогенных свойств доцетакселя; бевацизумаб преодолевает этот защитный эффект in vitro и in vivo.²³

Несмотря на значительное улучшение выживаемости до прогрессирования, добавление бевацизумаба не увеличивает общую выживаемость в этом исследовании. Пациенты с метастатическим раком молочной железы часто получают множественную терапию в течение курса проводимого лечения. Данные относительно лечения, применяемого после прогрессии, в данном исследовании не собирались, мешая исследовательскому анализу влияния последующей терапии на общую выживаемость. Хотя механизмы резистентности к бевацизумабу недостаточно изучены,^24,25 возможно, что резистентность к бевацизумабу объясняет относительную резистентность при последующей терапии. Альтернативно, обратная связь увеличивает активность эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) при прерывании лечения бевацизумабом, что может привести к более агрессивному развитию заболевания. Резистентность к паклитакселу, независимо от того, управляется ли она увеличенной экспрессией белка полилекарственной резистентности²⁶ или микротубулярными мутациями,²⁷ могли также вызвать резистентность к последующей химиотерапии.

Мы обнаружили, что раннее лечение бевацизумабом метастатического рака молочной железы, когда ангиогенетические пути менее выражены, улучшает выживаемость до прогрессирования и коэффициент целевого ответа. Хотя наши пациенты получали свое первое лечение по поводу метастатического рака молочной железы, только треть никогда не получала какой-либо химиотерапии. Более 80% имели явное вовлечение в процесс висцеральных органов, преимущественно с развитой сосудистой сетью.

Таким образом, терапия первой линии для метастатического рака молочной железы не является «ранней» в естественной истории лечения рака молочной железы. В недавно проведенных лабораторных исследованиях высказано предположение, что первоначальные события в развитии метастазов являются VEGF-зависимыми.^28,29 Если это верно, то наиболее успешным клиническое применение ингибиторов ангиогенеза, вероятно, будет у пациентов с микрометастатической патологией в адьювантных комбинациях.

Литература:

1. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990;82:4-6.
2. Gasparini G. Angiogenesis in breast cancer: role in biology, tumor progression, and prognosis. In: Bowcock A, ed. Breast cancer: molecular genetics, pathogenesis, and therapeutics. Totowa, NJ: Humana Press, 1999:347-71.
3. Relf M, LeJeune S, Scott PA, et al. Expression of the angiogenic factors vascular endothelial cell growth factor, acidic and basic fibroblast growth factor, tumor growth factor beta-1, platelet-derived endothelial cell growth factor, placenta growth factor, and pleiotrophin in human primary breast cancer and its relation to angiogenesis. Cancer Res 1997;57:963-969.
4. Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocrinol Rev 1997;18:4-25.
5. Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol 2002;20:4368-4380.
6. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669-676.
7. Cobleigh M, Miller K, Langmuir V, et al. Phase II dose escalation trial of Avastin (bevacizumab) in women with previously treated metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001;69:301-301. 
8. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792-799.
9. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-216.
10. O'Brien PC, Fleming T. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979;35:549-556.
11. Jennison C, Turnbull B. Interim analyses: the repeated confidence interval approach. J R Stat Soc B 1989;51:305-61.
12. Grambsch P, Therneau T. Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika 1994;81:515-526.
13. Fitzmaurice GM, Laird NM, Shneyer L. An alternative parameterization of the general linear mixture model for longitudinal data with non-ignorable drop-outs. Stat Med 2001;20:1009-1021.
14. Brady MJ, Cella DF, Mo F, et al. Reliability and validity of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast quality-of-life instrument. J Clin Oncol 1997;15:974-986.
15. Wagner L, Wang M, Miller K, et al. Health-related quality of life among patients with metastatic breast cancer receiving paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E2100. Breast Cancer Res Treat 2006;100:Suppl 1:S239-S239.
16. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
17. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-2550. [Erratum, N Engl J Med 2007;356:318.]
18. Skillings JR, Johnson D, Miller K, et al. Arterial thromboembolic events (ATEs) in a pooled analysis of 5 randomized, controlled trials (RCTs) of bevacizumab (BV) with chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:Suppl:196S-196S. 
19. Pegram MD, Reese DM. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial growth factor. Semin Oncol 2002;29:Suppl 11:29-37.
20. Pegram M, Chan D, Dichmann RA, et al. Phase II combined biological therapy targeting HER2 proto-oncogene and the vascular endothelial growth factor using trastuzumab (T) and bevacizumab (B) as first line treatment of HER2-amplified breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006;100:Suppl 1:S28-S28. 
21. Sledge G, Miller K, Moisa CG, Gradishar W. Safety and efficacy of capecitabine (C) plus bevacizumab (B) as first-line in metastatic breast cancer (XCALIBr Trial). J Clin Oncol 2007;25:Suppl:18S-18S. 
22. Miller KD, Sweeney CJ, Sledge GW Jr. Redefining the target: chemotherapeutics as antiangiogenics. J Clin Oncol 2001;19:1195-1206.
23. Sweeney CJ, Miller KD, Sissons SE, et al. The antiangiogenic property of docetaxel is synergistic with a recombinant humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor or 2-methoxyestradiol but antagonized by endothelial growth factors. Cancer Res 2001;61:3369-3372.
24. Kerbel RS, Yu J, Tran J, et al. Possible mechanisms of acquired resistance to anti-angiogenic drugs: implications for the use of combination therapy approaches. Cancer Metastasis Rev 2001;20:79-86.
25. Miller KD, Sweeney CJ, Sledge GW Jr. The Snark is a Boojum: the continuing problem of drug resistance in the antiangiogenic era. Ann Oncol 2003;14:20-28.
26. Brouty-Boyé D, Kolonias D, Wu CJ, Savaraj N, Lampidis TJ. Relationship of multidrug resistance to rhodamine-123 selectivity between carcinoma and normal epithelial cells: taxol and vinblastine modulate drug efflux. Cancer Res 1995;55:1633-1638.
27. Hari M, Loganzo F, Annable T, et al. Paclitaxel-resistant cells have a mutation in the paclitaxel-binding region of beta-tubulin (Asp26Glu) and less stable microtubules. Mol Cancer Ther 2006;5:270-278.
28. Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature 2005;438:820-827.
29. Steeg PS. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges. Nat Med 2006;12:895-904.