Данная информация предназначена для медицинских специалистов. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Резюме.

Традиционно противоопухолевая терапия проводится путем применения лекарственных средств с внутривенным путем введения. Применение перорального лечения является привлекательным подходом к химиотерапии и использование препаратов с пероральным путем приема становится все более популярным. В статье обсуждаются польза и риск пероральной химиотерапии с точки зрения перспектив пациента, профессионалов здравоохранения и органов, финансирующих сферу здравоохранения. Также важны вопросы предпочтения пациента, эффективность, комплаентность, биодоступность, возмещение расходов, потраченных на лечение (реимберсмент), применение у отдельных категорий пациентов, уменьшение (экономия) финансовых затрат и затрат времени медицинским персоналом, а также гибкость дозирования. Авторы статьи делают обзор по традиционно используемых пероральных лекарственных средств (циклофосфамид, метотрексат), более новых пероральных химиопрепаратов (например, капецитабин), пероральных форм выпуска препаратов, традиционно применяемых внутривенно (винорелбин, идарубицин) и новых исследуемых биологических средств в лечении рака молочной железы (ингибиторы тирозинкиназы). Кроме того, авторы статьи делают обзор исследований всех схем, включающих пероральные препараты. Существующие данные и возрастающее применение пероральных препаратов в лечении рака молочной железы свидетельствуют о наличии понимания опасений и знания особенностей применения пероральной терапии, включая эффективность и биодоступность, а также того факта, что пероральная терапия будет играть основную роль в лечении рака молочной железы в будущем, как в лечении метастатического заболевания, так и в качестве адъювантной терапии.

Ключевые слова: рак молочной железы, капецитабин, пероральная химиотерапия, винорелбин

Введение

Традиционно противоопухолевая терапия проводится путем применения лекарственных средств с внутривенным путем введения (1). Однако в последние годы отмечается стабильное увеличение количества противоопухолевых препаратов с пероральным путем приема, что предоставляет очевидные преимущества в отношении удобства и простоты применения, а также предпочтении пациента пероральной терапии (2-5). Согласно подсчетам, четвертая часть всех разрабатываемых противоопухолевых препаратов для перорального применения (6). Несколько средств, которые уже одобрены для лечения ряда опухолей (капецитабин, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, леналидомид, талидомид, сунитиниб, сорафениб) и многие другие на этапе разработки (ваталаниб, сатраплатин) уже доступны или будут доступны только в пероральной форме выпуска. Новые подходы к доставке лекарственного средства, а именно разработка гидрофильных полимерных веществ, обеспечивающих перенос препаратов в кишечник (7), вероятно приведут к дальнейшему увеличению количества пероральных препаратов.

В этом обзоре изучается влияние увеличивающегося количества пероральных средств в лечении опухолевых заболеваний. Внимание сосредотачивается на вопросах, которые ранее препятствовали применению пероральных препаратов у пациентов с опухолями и возможностями, которые предоставляет пероральная терапия. Уже зарегистрированные пероральные препараты, а также изучаемые в клинических исследованиях в лечении рака молочной железы, призваны проиллюстрировать потенциал пероральной химиотерапии у пациентов с этим заболеванием.

Определение идеального перорального препарата

с точки зрения пациента

Результаты нескольких опросов показали, что большинство пациентов предпочитают пероральную терапию по сравнению с внутривенной (3,4,8). Тем не менее, меньшая часть пациентов предпочитают лечение внутривенными препаратами, так как они считают, что пероральная терапия менее эффективна (5,8,9). В опросе 59 пациентов, которые начали получать химиотерапию распространенного рака молочной железы, небольшой процент пациентов беспокоился о том, что пероральная химиотерапия была назначена как последнее средство (9). Поэтому для убеждения этих пациентов во всесторонних преимуществах пероральной химиотерапии требуются четкие данные об эффективности.

Беспокойство о комплаентности также ведет к предпочтению внутривенной терапии у небольшого количества пациентов (8,9). Комплаентность может снижаться при необходимости ежедневного приема большого количества таблеток. Приемлемым считается ежедневный прием 6-8 таблеток в день (1). На комплаентность также влияет способность пациента придерживаться схемы лечения, которая зависит от сложности режима приема (10,11).

Простая схема также важна, если преимущества перорального применения не превосходятся необходимостью частого приема. Пероральный режим, который влияет на ежедневную деятельность, скорее всего, будет неудобным для пациента или нарушать его деятельность. Пациенты, которые получают тегафур+урацил, который необходимо принимать 3 раза в день, не должны принимать пищу в течение одного часа до и одного часа после приема таблеток в связи с тем, что пища снижает системную экспозицию активного цитотоксичного компонента тегафур+урацил (12). Это создает дополнительные трудности в организации пищевого режима во время лечения. Потребность в мониторинге также может уменьшить привлекательность пероральной терапии. Пациентам, получающих перорально винорелбин, требуется еженедельный мониторинг количества нейтрофилов и медицинский надзор перед каждым приемом препарата в связи с высоким риском нейтропении 3/4 степени (13,14).

Внутривенная терапия имеет значительное влияние на жизнь пациента. Пациент тратит большое количество времени на проезд, ожидание и получение противоопухолевой терапии. Это является очень нагрузочным для пациента (15). Такая нагрузка может быть уменьшена возможностью получения лечения в домашних условиях. Это преимущество может быть особенно важным для пациентов, живущих в отдаленных районах от онкологической клиники (4). В прошлом профессионалы здравоохранения считали, что они могут наилучшим образом объяснять терапевтический выбор пациенту (16,17). При этом отмечалась тенденция сосредотачиваться только на медицинских требованиях без учитывания возможного влияния внутривенной терапии на пациента (например, удобство, влияние на ежедневную деятельность, время, потраченное на проезд в больницу). Пероральная химиотерапия может уменьшить тревогу пациентов, которые боятся инъекций или беспокоятся о риске болезней, которые передаются при внутривенном введении лекарств (4,5), а также является более приемлемым способом применения при невозможности венозного доступа.

Наличие активных пероральных препаратов не гарантирует их применения. Пациентам необходимо эффективное информирование пациента о лечении (информация в письменном виде, которую можно изучать в домашних условиях, дневники, руководства по снижению дозы и рекомендации что предпринимать в случае возникновения побочных эффектов) (18,19). Это особенно необходимо на начальных этапах лечения. Также улучшая переносимость лечения путем эффективной коррекции побочных эффектов и улучшения заинтересованности пациента в персональной комплаентности, эти стратегии в итоге создадут возможность пациентам самостоятельно управлять своим лечением, предоставляя им больший смысл полномочий. Характеристики идеальной пероральной терапии с точки зрения пациента, профессионалов здравоохранения и органов, финансирующих сферу здравоохранения, представлены в табл.1.

Таблица 1. Выводы относительно пероральной терапии со стороны перспективы пациента, профессионалов здравоохранения и органов, финансирующих сферу здравоохранения

С точки зрения перспективы профессионалов здравоохранения

Традиционно онкологи отдают предпочтение внутривенной терапии. Возможными причинами этого являются понимание их эффективности, интерес относительно биодоступности и комплаентности, трудности лечения у отдельных групп пациентов и система реимберсмента. Врачи могут иметь предвзятое мнение, что оптимальным путем введения противоопухолевых препаратов является внутривенный в связи с большей эффективностью и надежностью по сравнению с пероральным (1). Однако, наличие препаратов с доказанной эффективностью и удобством перорального применения изменяет такое убеждение. В опросе 96 онкологов США 82% утверждают, что основным критерием при выборе перорального химиотерапевтического препарата является эффективность как минимум эквивалентная внутривенным аналогам (20).

Биодосупность может быть ограничена при пероральном приеме препаратов, что препятствует разработке противоопухолевых препаратов (21). Например, Р-гликопротеин, который значительно экспрессируется в эпителии кишечника, значительно препятствует усвоение некоторых противоопухолевых препаратов (в том числе паклитаксела) при пероральном приеме. Низкая биодоступность была отмечена при приема ряда пероральных препаратов, включая винорелбин (33%) (22), топотекан (35%) (23) и этопозид (40-75%) (24-25). Сопутствующее назначение GF120918 (белок резистентности рака молочной железы) и ингибибиторв Р-гликопротеина значительно увеличивает системную экспозицию перорального топотекана (26) и перорального паклитаксела (27). Эти подходы к лечению находятся на этапе разработки.

Вариабельность биодоступности также может быть причиной проблем: колебания биодоступности перорального топотекана на уровне 30-44% могут приводить к высокой частоте нейтропении при приеме максимально переносимой дозы по сравнению с внутривенным путем введения (28). Результаты фармакокинетических исследований (1980 годы) демонстрируют значительные колебания (0-80%) биодоступности стандартного 5-фторурацила при пероральном приеме. Такие колебания были отмечены в исследованиях разных пациентов и в повторных исследованиях тех же пациентов (29). Колебания в системной экспозиции этопозида в 3 раза выше при пероральном приеме по сравнению с внутривенным введением, что потенциально может привести к колебаниям токсичных явлений у пациентов (24). На биодоступность пероральных средств может влиять прием пищи (30), что делает точную схему введения крайне необходимой. В клинической практике эти свойства определенных пероральных средств свидетельствуют о возможности непредсказуемости токсичности и о ее значительной вариабельности среди пациентов. В то время как на профессионалов здравоохранения с большим опытом относительно отдельных препаратов маловероятно влияние этих вопросов, для профессионалов здравоохранения с небольшим опытом или отсутствием опыта применения отдельного перорального лекарственного средства эти колебания могут быть проблематичными.

При применении пероральной химиотерапии часто возникают вопросы комплаентности (недостаточной или заниженной дозы и передозировки) (10,11). Врачи могут назначать внутривенную химиотерапию пациентам, которые маловероятно будут принимать препараты по назначенной схеме, так как это дает возможность лучше проводить мониторинг лечения (11,19). В целом пациенты, которые получают пероральную химиотерапию по поводу опухолевого заболевания, высоко мотивированы на лечение (31-33). Однако зарегистрирован низкий уровень комплаентности лечению. В исследовании Lebovits et al. (1990) 43% пациенток с раком молочной железы не принимали препараты для приема внутрь согласно назначенной схеме (34). Однако, в более последнем исследовании крупном рандомизированном исследовании фазы III 96% пациентов всегда помнили принимать химиопрепараты с пероральным путем приема (31). Для многих пациентов знание того, что приверженность лечению может улучшить клинические исмходы, может помочь принимать препараты согласно назначению, акцентируя важность обучения пациентов медицинскими профессионалами (35).

С другой стороны вопроса о комплаентности выступает вопрос о передозировке. Прием пероральных препаратов может быть продолжен при наличии нераспознанных или игнорируемых угрожающих жизни токсичных явлений. Это тот редкий случай, когда онколог назначает внутривенную химиотерапию. Поэтому чрезвычайно важно информирование (обучение) пациентов о значении индивидуальной модификации дозы в коррекции побочных эффектов. пациентов необходимо убедить, что снижение дозы вследствие токсичных явлений не повлияет на эффективность, так как передозировка может привести к увеличению потенциально серьезной токсичности (36). При применении некоторых пероральных препаратов (например, хлорамбуцила), отсутствие симптомов может привести к продолжению терапии пациентом, несмотря на потенциально угрожающие жизни токсичные явления.

Основным преимуществом пероральной терапии по сравнению с внутривенной терапией для профессионалов здравоохранения является гибкость и адаптируемость. Существуют многочисленные возможности отмены или модификации терапии в ходе курса лечения в случае токсичности, в то время как внутривенная терапия не может быть применена после назначения. Например, во время одного курса комбинированной терапии рака молочной железы капецитабином/доцетакселом пациенты получают одну внутривенную дозу доцетаксела, в то время как существует 2 возможности в день модификации дозы капецитабина в первые 2 недели.

У пациентов с опухолевыми заболеваниями часто развиваются нарушения двигательной активности желудочно-кишечного тракта, что может быть связано с хирургическими вмешательствами, секрецией опухолевыми клетками гормонов, побочными эффектами химиотерапии (11). Распространено возникновение синдрома мальабсорбции и нарушения функции печени, которые могут повлиять на фармакологию пероральных препаратов. Пациентам с выраженным нарушением орофарингеальной системы или непроходимостью кишечника, а также гериатрическим пациентам с деменцией пероральная химиотерапия не показана (11). Как и при внутривенной терапии необходимо учитывать сопутствующее лечение. Необходимо хорошо изучить взаимодействие пероральных противоопухолевых препаратов с другими лекарственными средствами. Неспособность распознания взаимодействия между препаратами может привести к передозировке или недостаточному лечению, с потенциально летальными исходами (21).

Еще одним фактором, часто влияющим на предпочтение врача внутривенной терапии по сравнению с пероральным лечением, является непреднамеренное предубеждение системы реимберсмента в лечении внутривенными препаратами. Например, в США по системе Medicare оплачиваются инъекции или инфузии предусмотренных препаратов или биологических средств при назначении врачом (или под его непосредственным наблюдением), однако не оплачиваются отпускаемые по рецепту препараты и пероральные лекарственные средства, в том числе пероральные химиопрепараты (37). Следовательно, американские врачи зарабатывают значительно меньше при назначении перорального лечения по сравнению с внутривенным.

Основным преимуществом пероральной химиотерапии с точки зрения профессионалов здравоохранения является потенциал облегчать нехватку персонала. Нехватка онкологических медсестер и фармацевтов является одной из основных проблем в помощи онкологическим больным в некоторых странах. Результаты исследования времени и передвижения в Великобритании свидетельствуют, что переход с внутривенной на пероральную химиотерапию позволяет увеличить в 7 раз количество леченных пациентов (38). Эффективная адоптация пероральной химиотерапии требует обучения пациента, особенно пациентов, которые начали химиотерапию пероральными препаратами. Не нужно пренебрегать временем, которое тратит медсестра на обучение (информирование) и поддержку пациента, например ответ на телефонные звонки пациентов, получающих пероральную химиотерапию. Однако, маловероятно, что эти требования превзойдут сбережения при замене внутривенной терапии пероральной и в итоге внедрение пероральной химиотерапии может привести к сбережению ресурсов (39,40).

До недавнего времени относительно были доступными только несколько пероральных химиопрепаратов и поэтому отсутствие осведомленности было барьером к их признанию. Несмотря на доступность сегодня многих пероральных средств, некоторые из них, такие как темозоломид, иматиниб и бексаротен применяются только по ограниченным показаниям, что препятствует широко распространенному постоянному применению и практическому опыту.

С точки зрения перспективы органов, финансирующих сферу здравоохранения

Различия в системе реимберсмента являются важными соображениями для органов, финансирующих сферу здравоохранения и профессионалов здравоохранения. Некоторые системы здравоохранения (например, Medicare США до 2004 г.) не возмещали затраты на пероральную химиотерапию, что часто приводило к выбору лечения внутривенными препаратами. Однако, пероральная терапия потенциально позволяет уменьшить затраты на лечение по сравнению с внутривенной терапией. Исследования капецитабина продемонстрировали, что в некоторых странах возможно уменьшение затрат при замене внутривенной терапии пероральной (39-44). Французский анализ пациентов с раком толстого кишечника III стадии, которые получали лечение в рандомизированном исследовании III фазы, продемонстрировал, что применение перорального капецитабина позволяет сэкономить 7025 евро и 3569 евро на пациента по сравнению с внутривенными схемами клиники Майо и de Gramont, соответственно, с перспективы третьей стороны как плательщика, а также улучшает исходы для пациентов (44). Итальянский анализ также продемонстрировал, что капецитабин является доминирующей стратегией с точки зрения фармакоэкономики, обеспечивает экономию итальянскому госпиталю на 2234 евро на одного пациента (42). Схема 5-фторурацил/лейковорин является более дорогостоящей, чем капецитабин.

Применение капецитабина в качестве первой линии терапии метастатического колоректального рака сопровождалось значительно меньшим количеством посещений больницы для введения препарата, меньшим количеством дней, проведенных в больнице по причине побочных эффектов, связанных с лечением, и снижением потребности в дорогостоящих препаратах (флуконазол и антагонисты 5-НТ3), необходимых для коррекции побочных эффектов, по сравнению с внутривенной терапией (39). Эти преимущества превосходят повышенную потребность внеплановой медицинской помощи на дому, дневной медицинской помощи и телефонных консультаций с врачами в связи с лечением капецитабином. При этом уменьшение визитов на введение препарата обеспечивает экономию 2300-5000 евро на пациента в зависимости от страны. Анализ затраты-выгоды (Нидерланды) свидетельствует, что лечение пациентов капецитабином вместо внутривенной схемы клиники Майо приводит к уменьшению затрат на 1610 евро на одного пациента в качестве первой линии терапии и на 934 евро в качестве адъювантной терапии (40).

Пероральные средства в лечении рака молочной железы

Не все цитотоксические препараты могут быть применены перорально. Маловероятно, что внутривенное применение антипролиферативных цитотоксических препаратов, которые обычно применяются в виде периодической краткосрочной терапии, будет изменено. Пероральная терапия лучше подходит зависимым от схемы средствам (например, ингибиторы топоизомеразы I или фторпиримидины) или других препаратов, которые должны применяться ежедневно в течение месяцев или лет (например, ингибиторы передачи сигнала, антиангиогенные средства, гормональная терапия). Циклофосфамид и метотрексат являются пероральными средствами для лечения пациентов с раком молочной железы, хотя они обычно применяются в составе комбинированного лечения, как правило, с внутривенными препаратами. При внедрении в клиническую практику и изучении новых пероральных химиопрепаратов отмечалось более широкое применение пероральных препаратов. В опросе американских онкологов, проведенном в 2005 г., более 80% опрошенных отметили возрастание применения ими пероральных препаратов в последние 2 года (20). Наиболее частыми причинами этого были названы доступность высоко таргетных препаратов, наличие достаточной информации и расширение показания для ранее зарегистрированных пероральных средств.

Пероральный фторпиримидин капецитабин одобрен для применения в качестве монотерапии и как компонент комбинированной схемы лечения рака молочной железы (+ внутривенный доцетаксел у пациенток, ранее леченных антрациклинами, в комбинации с лапатинибом у пациенток с наличием рецепторов 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2) после лечения трастузумабом, антрациклинами и таксанами). Пероральные химиопрепараты в настоящее время исследуются при раке молочной железы, включая формы выпуска для приема внутрь идарубицина, этопозида и винорелбина, и новых пероральных средств BMS-275183 (пероральный таксан), гиматекан (пероральный камптотецин), субэроиланилид гидроксамной кислоты (SAHA), темозоломид (пероральное алкилирующее средство, которое проходит через гемато-энцефалический барьер) и TAS-102 (5-трифтортимидин, комбинированный с ингибитором тимидин фосфорилазы). При раке молочной железы сейчас также исследуются сунитиниба малат (SU11248), гефитиниб (ZD1839), сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777), эвероролимус (RAD001), AG-013736, CYC682. В таблице 2 представлены резюме исследований II и III фазы этих препаратов. Исследование перорального рапамицина (m-TOR) ингибитора темсиролимус при метастатическом раке молочной железы было недавно закрыто и CI-1044 уже не исследуется.

Таблица 2. Резюме пероральных средств, изучаемых в качестве монотерапии в исследованиях II и III фазы при распространенном/метастатическом раке молочной железы

Для оценки эффективности пероральных препаратов в лечении метастатического или распространенного рака молочной железы авторы статьи сделали обзор всех исследований II и III фазы пероральных препаратов в монотерапии и в комбинации с другими препаратами для перорального приема, которые были опубликованы в полном объеме на английском языке в PubMed в период с 2000 г. по 2006 г. и абстракты ежегодных конференций Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO), Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO), Европейской Конференции Клинической Онкологии (ЕССО), Симпозиума по раку молочной железы Сан Антонио и Европейской Конференции по раку молочной железы (ЕВСС) с 2003 г. При поиске использовались термины «пероральный» и «рак молочной железы» (и «исследование» для поиска в PubMed). Авторы исследования также провели поиск вручную.

Пероральные фторпиримидины

С 1950 гг., когда был впервые был применен 5-фторурацил, были осуществлены несколько попыток разработки пероральных фторпиримидинов. Доксифлуридин (5-дезокси-5-фторуридин) – пероральное про лекарство 5-фторурацила, который продемонстрировал эффективность при метастатическом раке молочной железы и коло ректальном раке. Этот препарат широко применяется в Китае, Корее и Японии (104). Доксифлуридин превращается ТР, которая присутствует в высоких концентрациях в опухолевых тканях. При этом ее количество выше, чем в нормальных тканях (105). Однако, наличие ТР в нормальной ткани толстого кишечника и прямой кишки привело к активации части дозы препарата посредством пресистемного метаболизма первого прохождения, что привело к дозозависимой диарее. Относительно другого препарата UFT была продемонстрирована неудовлетворительная эффективность в исследованиях II фазы (47,48). Энилурацил, ингибитор дигидропиримидин дегидрогеназы, который способствует пероральному применению 5-фторурацила, продемонстрировал только умеренную активность у пациентов, ранее получавших тяжелую терапию рака молочной железы (49), однако показал более хорошие результаты в качество первой линии терапии распространенного рака молочной железы (51). В Японии четвертый пероральный фторпиримидин S-1 одобрен в лечении рака желудка, и продемонстрировал хорошие результаты при раке молочной железы (52,53). Однако, препарат не зарегистрирован в Европе и США.

Пероральный фторпиримидин капецитабин был разработан с целью избежания частичного метаболизма при первом прохождении доксифлуридина. Капецитабин превращается в 5-фторуридин в ходе трехэтапного ферментативного процесса, в третьем этапе которого участвуют более высокие концентрации ТР в опухолевой ткани по сравнению с нормальными тканями. Капецитабин высокоэффективен в качестве монотерапии ранее нелеченного рака молочной железы (54-67,70). Результаты рандомизованного исследования III фазы продемонстрировали значительно более высокую выживаемость при применении екапецитабина по сравнению с пероральным циклофосфамидом, метотрексатом и 5-фторурацилом в качестве первой линии терапии (68). В рандомизированном исследовании II фазы эффективность мнотерапии капецитабином была сопоставимой таковой паклитаксела у пациенток, ранее леченых антрациклинами (65). Капецитабин хорошо переносился и был эффективным у пациенток с преобладающими метастазами в печень и тяжелой гипербилирубинемией (106). Фармакоэкономические исследования свидетельствуют, что у ранее леченных пациенток с метастатическим раком молочной железы монотерапия капецитабином имеет лучшие показатели с точки зрения затрат-эффективности по сравнению с внутривенным лечением (инфузионный 5-фторурацил, гемцитабин или винорелбин) (107,108).

Профиль безопасности капецитабина характеризуется желудочно-кишечной токсичнногстью и ладонно-подошвенным синдромом, и низкой частотой ало пении и миелосупрессии. Такое побочное действие капецитабина как ладонно-подошвенный синдром требует соответствующего информирования пациентов и врачей (109). Однако, низкая частота нейтропении и высокая эффективность в режиме монотерапии обосновуют необходимость включения капеуцитабина в комбинированные схемы. Капецитабин успешно применяется в комбинации с некоторыми химиопрепаратами и биологическими средствами, в особенности с доцетакселом и паклитакселом (110-113).

Пероральные формы выпуска внутривенных препаратов

Были разработаны пероральные формы выпуска некоторых препаратов, ранее применявшихся внутривенно (винорелбин, идарубицин и этопозид).

Пероральный винорелбин

Винорелбин при приме внутрь быстро всасывается, при этом Т_макс составляет 0,75-1,4 часов (22,114). Биодоступность мягких желатиновых капсул (третья и последняя пероральная форма выпуска винорелбина) составляет 33-43% (22,114). При этом межиндивидуальная вариабельность составляет 38% (114). Низкая биодоступность может быть связана с неполным всасыванием и эффектом первого прохождения (кишечного и печеночного) (22). Следует отметить, что рвота в течение 3 часов после приема препарата не снижает абсорбцию винорелбина (22).

В ранних исследованиях винорелбина были выявлены трудности в определении схемы дозирования, которая обеспечивала бы оптимальное соотношение эффективность:токсичность. Доза препарата 60 мг/м² не вызвала никакого ответа у пациенток с распространенным раком молочной железы, однако при применении дозы 80 мг/м² у 62% пациенток возникла нейтропения 4 степени (13). Начальная доза 60 мг/м² была выбрана для дальнейших разработок, с повышением до 80 мг/м² на 4 курсе при переносимости (14). В нескольких исследованиях винорелбина не была продемонстрирована неэффективность, возможно вследствие трудностей в повышении дозы. В других исследованиях эта схема продемонстрировала умеренную (среднюю) эффективность, но сопровождалась высокой частотой возникновения нейтропении, риск которой возрастал при увеличении дозы до 80 мг/м² (74). В связи с этим необходим тщательный мониторинг картины крови (14). В отличие от формы выпуска для внутривенного введения пероральный винорелбин часто вызывает тошноту, рвоту и диарею (14,74). В связи с этим рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств (14).

Пероральный идарубицин

Данные по применению идарубицина в режиме монотерапии ограничены. Схема приема один раз в неделю не рекомендуется у пациенток старшего возраста с раком молочной железы в связи с высокой частотой смертности в результате токсичности (80). Исследования показали возможность применения низких доз идарубицина у женщин в возрасте ≥65 лет (79).

Другие химиопрепараты

Пероральный этопозид ассоциируется с гематологической токсичностью с относительно высокой частотой 3/4 степени. У пациенток с низким риском, не получавших химиотерапию в течение минимум одного года, терапия пероральным этопозидом была эффективной у 30% пациенток, однако привела к двум смертям в результате лечения среди 30 пациенток в исследовании II фазы (82). В других исследованиях частота ответа на терапию составила 4-35% (81,83-86).

В фармакокинетическом исследовании перорального паклитаксела была выявлена межиндивидуальная вариабельность (115). В настоящее время разрабатываются пероральные аналоги паклитаксела, однако результатов исследований монотерапии еще нет. Недавно были представлены промежуточные данные полу синтетического перорального таксана DJ-927 у пациенток с раком молочной железы, ранее леченных антрациклины (88). Были сообщены результаты небольших исследований лечения рака молочной железы пероральными иринотеканом, гиматеканом и рубитеканом. Однако эффективность оказалась небольшой при применении этих препаратов в режиме монотерапии (89-92). Темозоломид может быть эффективным в лечении пациенток с метастазами в головной мозг, однако опубликованные результаты исследования свидетельствуют темозоломида в популяции пациенток с раком молочной железы в целом свидетельствуют о неэффективности препарата (93). Результаты исследований II и III фазы монотерапии разными пероральными химиопрепаратами представлены в таблице 2.

Таргетные препараты

Среди пероральных таргетных препаратов ингибиторы тирозинкиназы находятся на наиболее продвинутых стадиях клинической разработки.

Лапатиниб, селективный ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста и тирозинкиназы HER2, продемонстрировал эффективность в режиме монотерапии в исследованиях II фазы у пациенток с гиперэкспрессией HER2 (96,97). Ингибитор тирозинкиназы сунитиниб в исследовании II фазы обеспечивал достижение умеренной частоты ответа у пациенток, ранее получавших тяжелую терапию (98). Гефитиниб продемонстрировал минимальную эффективность в режиме монотерапии и сейчас клинические исследования нацелены на изучение комбинированных схем с препаратми для внутривенного введения (116). Оптимальная схема дозирования типифарниба в лечении рака молочной железы сейчас изучается, однако у пациентов с солидными опухолями препарат был неэффективен (117).

Комбинированные схемы применения пероральных химиопрепаратов

В настоящее время исследуется несколько схем комбинированной терапии пероральными химиопрепаратами (табл. 3).

Таблица 3. Результаты применения комбинированных пероральных препаратов, полученные в исследованиях II и III фазы

Недавно опубликованные промежуточные результаты исследования III фазы показали, что добавление лапатиниба к капецитабину значительно увеличивает время до прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией капецитабином у пациенток с гиперэкспрессией HER2 после прогрессирования на фоне терапии трастузумабом. Однако значительное увеличение выживаемости еще не отмечено (60). Все комбинированные пероральные схемы, содержащие капецитабин в комбинации с пероральным винорелбином, расцениваются как эффективные (118-122,132-134). Другими схемами, заслуживающими внимания, являются капецитабин+идарубицин (135), капецитабин+пероральный циклофосфамид (136), капецитабин/идарубицин/циклофосфамид (124), капецитабин+типифарниб (137). Исследования регулярной терапии всех пероральных комбинаций циклофосамида и метотрексата свидетельствуют об эффективности этой схемы с минимальной токсичностью (128-130). В крупном исследовании у пациентов с леченным и нелеченным распространенным раком молочной железы, низкие дозы пероральных циклофосамида и метотрексата обеспечивают ответ у 21% пациенток, среднюю общую выживаемость 18,2 мес. (128). Объективный ответ коррелировал с продолжительными клиническими выгодами (138).

Традиционно в неоадъювантной и адъювантной терапии единственной причиной применения пероральной формы выпуска внутривенных препаратов является улучшение удобства лечения. Однако, существует твердое обоснование применения пероральных препаратов, которые продемонстрировали высокую эффективность в режиме монотерапии и таким образом расширили выбор средств в данном показании. В международных исследованиях ведется сравнение старых схем неоадъювантной терапии и комбинированных схем, включающих капецитабин, или последовательных схем, включающих капецитабин. Вызывает интерес применение капецитабина в качестве компонента химиооблучения в неоадъювантной терапии. Лучевая терапия активирует концентрацию ТР в опухоли и продемонстрировала синергическое действие с капецитабином в доклинических исследованиях (139). В клинических условиях такая комбинация была эффективной и позволяла уменьшить длительность лечения (140). В качестве адъювантной терапии в рандомизированных исследованиях изучали потенциал капецитабина заменить комбинированные схемы, содержащие 5-фторурацил, оценивали добавление капецитабина к стандартным схемам и монотерапию капецитабином.

Выводы

Наиболее важным свойством химиопрепарата является его эффективность. К другим свойствам идеальной терапии относятся простая схема назначения, хорошое всасывание, прогнозируемый фармакокинетический профиль, хорошая переносимость и хорошо описанный профиль взаимодействия с другими лекарственными средствами. При хорошей эффективности и переносимости пероральная химиотерапия может быть привлекательной для пациентов в связи с ее удобством, отсутствие необходимости визитов в больницу и влияния на ежедневные действия. Ежедневное или более частое дозирование также обеспечивает возможность модифицировать дозу и эффективно корригировать побочные эффекты.

Из доступных пероральных противоопухолевых средств или препаратов, находящихся на этапе разработки, некоторые превосходят беспокойство онкологов относительно эффективности и биодоступности (например, добавление капецитабина к доцетакселу улучшает выживаемость при метастатическом раке молочной железы) и имеет потенциал улучшить удобство для пациентов и лечение в домашних условиях. Капецитабин все более частот применяется в качестве эффективной терапии первой линии в режиме монотерапии метастатического рака молочной железы и капецитабин+анти-HER2-терапия продемонстрировали эффективность после применения трастузумаба у пациентов с гиперэкспрессией HER2. В адъювантной терапии, в зависимости от профиля токсичности, пероральная терапия позволяет пациентам вернуться к нормальному состоянию как можно быстрее, или позволит выбрать разные подходы к лечению (сократить интенсивную терапию и позволить поддерживающую терапию). Предлагая многочисленные преимущества пациентам, онкологам, онкологическим медсестрам, фармацевтам и профессионалам здравоохранения, разработка и усовершенствование существующего перорального лечения рака молочной железы и внедрение в практику новых пероральных средств изменит существующее мнение о пероральной химиотерапии.

Литература:

1. O'Neill VJ, Twelves CJ. Oral cancer treatment: developments in chemotherapy and beyond. Br J Cancer (2002) 87:933–937.
2. Twelves C, Gollins S, Grieve R, et al. A randomised cross-over trial comparing patient preference for oral capecitabine and 5-fluorouracil/leucovorin regimens in patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol (2006) 17:239–245.
3. Liu G, Franssen E, Fitch MI, et al. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol (1997) 15:110–115.
4. Wojtacki J, Wiraszka R, Rolka-Stempniewicz G, et al. Breast cancer patients' preferences for oral versus intravenous second-line anticancer therapy. Eur J Cancer (2006) 4(Suppl 2). 159 (Abstr 381).
5. Fallowfield L, Atkins L, Catt S, et al. Patients' preference for administration of endocrine treatments by injection or tablets: results from a study of women with breast cancer. Ann Oncol (2006) 17:205–210.
6. Kuppens IE, Breedveld P, Beijnen JH, et al. Modulation of oral drug bioavailability: from preclinical mechanism to therapeutic application. Cancer Invest (2005) 23:443–464.
7. Blanchette J, Peppas NA. Oral chemotherapeutic delivery: design and cellular response. Ann Biomed Eng (2005) 33:142–149.
8. Paley M, Love N, Carlson R, et al. Preferences for oral and parenteral antitumor therapy: a survey of 260 patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol (2005) 23(16S):619.
9. Catania C, Didier F, Leon ME, et al. Perception that oral anticancer treatments are less efficacious: development of a questionnaire to assess the possible prejudices of patients with cancer. Breast Cancer Res Treat (2005) 92:265–272.
10. Partridge AH, Avorn J, Wang PS, et al. Adherence to therapy with oral antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst (2002) 94:652–661.
11. Sharma S. Patient selection for oral chemotherapy. Oncology (Williston Park) (2001) 15(1 Suppl 2):33–35.
12. Damle B, Ravandi F, Kaul S, et al. Effect of food on the oral bioavailability of UFT and leucovorin in cancer patients. Clin Cancer Res (2001) 7:517–523.
13. Bonneterre J, Chevalier B, Focan C, et al. Phase I and pharmacokinetic study of weekly oral therapy with vinorelbine in patients with advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol (2001) 12:1683–1691.
14. Depierre A, Freyer G, Jassem J, et al. Oral vinorelbine: feasibility and safety profile. Ann Oncol (2001) 12:1677–1681.
15. Yabroff KR, Warren JL, Knopf K, et al. Estimating patient time costs associated with colorectal cancer care. Med Care (2005) 43:640–648.
16. Kee F. Patients' prerogatives and perceptions of benefit. Br Med J (1996) 312:958–960.
17. Ruland CM. Decision support for patient preference-based care planning. J Am Med Inform Assoc (1999) 6:304–312.
18. Faithfull S, Deery P. Implementation of capecitabine (Xeloda) into a cancer centre: UK experience. Eur J Oncol Nurs (2004) 8(Suppl 1):S54–S62.
19. Chau I, Legge S, Fumoleau P. The vital role of education and information in patients receiving capecitabine (Xeloda). Eur J Oncol Nurs (2004) 8(Suppl 1):S41–S53.
20. Decision Resources Survey. Oral chemotherapeutic agents: key success factors and reimbursement issues. In: A survey of US oncologists and HMO pharmacy directors (June 2005) Roche data on file, 2006.
21. Beijnen JH, Schellens JH. Drug interactions in oncology. Lancet Oncol (2004) 5:489–496.
22. Lush RM, McCune JS, Tetteh L, et al. The absolute bioavailability of oral vinorelbine in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol (2005) 56:578–584.
23. Herben VM, ten Bokkel Huinink WW, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of topotecan. Clin Pharmacokinet (1996) 31:85–102.
24. Hande K, Messenger M, Wagner J, et al. Inter- and intra-patient variability in etoposide kinetics with oral and intravenous drug administration. Clin Cancer Res (1999) 5:2742–2747.
25. Toffoli G, Corona G, Sorio R, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral etoposide. Br J Clin Pharmacol (2001) 52:511–519.
26. Kruijtzer CM, Beijnen JH, Rosing H, et al. Increased oral bioavailability of topotecan in combination with the breast cancer resistance protein and P-glycoprotein inhibitor GF120918. J Clin Oncol (2002) 20:2943–2950.
27. Malingre MM, Beijnen JH, Rosing H, et al. Co-administration of GF120918 significantly increases the systemic exposure to oral paclitaxel in cancer patients. Br J Cancer (2001) 84:42–47.
28. Maliepaard M, van Gastelen MA, Tohgo A, et al. Circumvention of breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to camptothecins in vitro using non-substrate drugs of the BCRP inhibitor GF120918. Clin Cancer Res (2001) 7:935–941.
29. Diasio RB, Harris BE. Clinical pharmacology of 5-fluorouracil. Clin Pharmacokinet (1989) 16:215–237.
30. Rowinsky EK, Lucas VS, Hsieh AL, et al. The effects of food and divided dosing on the bioavailability of oral vinorelbine. Cancer Chemother Pharmacol (1996) 39:9–16.
31. Rough A, MacLeod A, Cassidy J, et al. Questionnaire audit assessing compliance in colon cancer patients (pts) taking adjuvant capecitabine (X) as part of the X-ACT trial. Ann Oncol (2004) 15(Suppl 3). iii75 (Abstr 283P).
32. Leonard RC, Cameron DA, Anderson A, et al. Idarubicin and cyclophosphamide: an active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol (2000) 33:61–66.
33. Lee CR, Nicholson PW, Souhami RL, et al. Patient compliance with oral chemotherapy as assessed by a novel electronic technique. J Clin Oncol (1992) 10:1007–1013.
34. Lebovits AH, Strain JJ, Schleifer SJ, et al. Patient noncompliance with self-administered chemotherapy. Cancer (1990) 65:17–22.
35. Kirk M, Hudis C. Adherence to prescribed oral medications: understanding the barriers to optimizing hormonal therapy in breast cancer (BC). J Clin Oncol (2006) 24(18S):8621.
36. Cassidy J. Benefits and drawbacks of the use of oral fluoropyrimidines as single-agent therapy in advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer (2005) 5(Suppl 1):S47–S50.
37. Medicare Benefit Policy Manual, Pub # 100-02 50.0 Drugs and Biologicals (Rev. 1, 10-01-03).
38. James R, Blanco C, Farina C. Savings in staff time as a result of switching from de Gramont to oral capecitabine for patients with advanced colorectal cancer. Eur J Cancer (2003) 1(Suppl 5):S83. (Abstr 271).
39. Twelves C, Boyer M, Findlay M, et al. (Xeloda Colorectal Cancer Study Group). Capecitabine (Xeloda) improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal carcinoma. Eur J Cancer (2001) 37:597–604.
40. Jansman FG, Postma MJ, van Hartskamp D, et al. Cost-benefit analysis of capecitabine versus 5-fluorouracil/leucovorin in the treatment of colorectal cancer in the Netherlands. Clin Ther (2004) 26:579–589.
41. Cassidy J, Douillard JY, Twelves C, et al. Pharmacoeconomic analysis of adjuvant oral capecitabine vs intravenous 5-FU/LV in Dukes' C colon cancer: the X-ACT trial. Br J Cancer (2006) 94:1122–1129.
42. Di Costanzo F, Sobrero A, Twelves C, et al. Italian economic evaluation of capecitabine vs. bolus 5-FU/LV as adjuvant chemotherapy for patients with Dukes' C colon cancer. Ann Oncol (2006) 17(suppl 6). 63 (Abstr 130).
43. Garrison L, Patel KK, Sengupta N, et al. The cost-effectiveness of capecitabine as adjuvant oral chemotherapy for Dukes' C colon cancer. Presented at the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 10th International Meeting. Washington DC, USA. 15–18. May 2005 (Poster PCN7).
44. Husseini F, Douillard J-Y, Ychou M, et al. Capecitabine vs. Mayo Clinic and de Gramont 5-FU/LV regimens for stage III colon cancer: cost-effectiveness analysis in the French setting. Ann Oncol (2006) 17(suppl 6). 64 (Abstr 133).
45. Bajetta E, Biganzoli L, Carnaghi C, et al. Oral doxifluridine plus levoleucovorin in elderly patients with advanced breast cancer. Cancer (1998) 83:1136–1141.
46. Solé LA, Albanell J, Bellmunt J, et al. Phase II trial of an all-oral regimen of tegafur and folinic acid in patients with previously treated metastatic breast cancer. Cancer (1995) 75:831–835.
47. Daniels M, Diaz-Rubio E, Guillem V, et al. Phase II trial of UFT activity in pretreated breast cancer patients. Jpn J Clin Oncol (1993) 23:363–365.
48. Gupta S, Mauer AM, Ryan CW, et al. (University of Chicago Phase II Network). A phase II trial of UFT and leucovorin in women 65 years and older with advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2005; 28: 65–69.
49. Rivera E, Sutton L, Colwell B, et al. Multicenter phase II study of a 28-day regimen of orally administered eniluracil and fluorouracil in the treatment of patients with anthracycline- and taxane-resistant advanced breast cancer. J Clin Oncol (2002) 20:987–993.
50. Skovsgaard T, Davidson NG, Piccart MJ, et al. A phase II study of oral eniluracil/fluorouracil in patients with anthracycline-refractory or anthracycline- and taxane-refractory advanced breast cancer. Ann Oncol (2001) 12:1255–1257.
51. Smith IE, Johnston SR, O'Brient ME, et al. Low-dose oral fluorouracil with eniluracil as first-line chemotherapy against advanced breast cancer: a phase II study. J Clin Oncol (2000) 18:2378–2384.
52. Sato N, Sato Y, Saeki T, et al. The cumulative dose of previous treatment does not relate to efficacy of S-1 in patients with taxane-resistant breast cancer. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium. December 8–11, 2004. (Abstr 1078).
53. Saeki T, Takashima S, Sano M, et al. A phase II study of S-1 in patients with metastatic breast cancer: a Japanese trial by the S-1 Cooperative Study Group, Breast Cancer Working Group. Breast Cancer (2004) 11:194–202.
54. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol (1999) 17:485–493.
55. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer (2001) 92:1759–1768.
56. Reichardt P, von Minckwitz G, Thuss-Patience PC, et al. Multicenter phase II study of oral capecitabine (Xeloda®) in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-containing therapy. Ann Oncol (2003) 14:1227–1233.
57. Fumoleau P, Largillier R, Clippe C, et al. Multicentre, phase II study evaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline- and taxane-pretreated metastatic breast cancer. Eur J Cancer (2004) 40:536–542.
58. Largillier R, Fumoleau P, Clippe C, et al. Capecitabine (X) monotherapy after anthracycline and taxane failure in metastatic breast cancer (MBC): long-term survival data. Ann Oncol (2006) 17(Suppl 9):ix74. (Abstr 161P).
59. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol (2005) 23:792–799.
60. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med (2006) 355:2733–2743.
61. Mavroudis D, Ardavanis A, Boukovinas I, et al. A multicenter randomized study comparing vinorelbine plus gemcitabine versus capecitabine monotherapy as salvage treatment in patients with advanced breast cancer pretreated with taxane and anthracycline chemotherapy: a preliminary report. J Clin Oncol (2006) 24(18S):658.
62. Wist EA, Sommer HH, Ostenstad B, et al. Oral capecitabine in anthracycline- and taxane-pretreated advanced/metastatic breast cancer. Acta Oncol (2004) 43:186–189.
63. Lee SH, Lee J, Park J, et al. Capecitabine monotherapy in patients with anthracycline- and taxane-pretreated metastatic breast cancer. Med Oncol (2004) 21:223–231.
64. Jakob A, Bokemeyer C, Knop S, et al. Capecitabine in patients with breast cancer relapsing after high-dose chemotherapy plus autologous peripheral stem cell transplantation: a phase II study. Anticancer Drugs (2002) 13:405–410.
65. Talbot DC, Moiseyenko V. Van Belle S et al. Randomised, phase II trial comparing oral capecitabine (Xeloda®) with paclitaxel in patients with metastatic/advanced breast cancer pretreated with anthracyclines. Br J Cancer (2002) 86:1367–1372.
66. Kurnianda J, Haryadi A, Aryandono T. Efficacy of capecitabine (X) monotherapy in anthracycline-pretreated metastatic breast cancer (MBC): preliminary results of phase II study (experience in a single institution). Ann Oncol (2004) 15(Suppl 3). 153P.
67. Cervantes G, Torrecillas L, Erazo A, et al. Capecitabine (XELODA) as treatment after failure to taxanes for metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol (2000) 19: 121a (Abstr 469).
68. Stockler MR, Sourjina T, Harvey V, et al. A randomized trial of capecitabine given intermittently versus continuously versus classical CMF as first line chemotherapy for women with advanced breast cancer unsuited to more intensive treatment. Breast Cancer Res Treat (2006) 100(Suppl 1):S278. (Abstr 6066).
69. O'Shaughnessy JA, Blum J, Moiseyenko V, et al. Randomized, open-label, phase II trial of oral capecitabine (Xeloda) vs. a reference arm of intravenous CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil) as first-line therapy for advanced/metastatic breast cancer. Ann Oncol (2001) 12:1247–1254.
70. Bajetta E, Procopio G, Celio L, et al. Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol (2005) 23:2155–2161.
71. El-Helw L, Coleman RE. Reduced dose capecitabine is an effective and well-tolerated treatment in patients with metastatic breast cancer. Breast (2005) 14:368–374.
72. Saeki T, Kimura T, Toi M, et al. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent breast cancer. Breast Cancer (2006) 13:49–57.
73. Zamora P, Alvarez de Mon M, Calvo L, et al. Capecitabine (X) in elderly patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol (2004) 15(Suppl 3). 151P.
74. Freyer G, Delozier T, Lichinister M, et al. Phase II study of oral vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol (2003) 21:35–40.
75. Amadori D, Koralewski P, Tekiela A. Efficacy and safety of navelbine oral (NVBo) in first line metastatic breast cancer (MBC). Eur J Cancer (2001) 37:22. (Abstr 713).
76. Frontini L, Ardizzoia A, Giordano M, et al. Epirubicin-vinorelbine (EV) intravenous combination followed by oral vinorelbine (VNR) as first-line treatment in advanced breast cancer (ABC) patients: a POLONORD Group study. J Clin Oncol (2005) 23:70S. (Abstr 770).
77. Baweja M, Suman VJ, Fitch TR, et al. Phase II trial of oral vinorelbine for the treatment of metastatic breast cancer in patients 65 years of age: an NCCTG study. Ann Oncol (2006) 17:623–629.
78. Winer EP, Chu L, Spicer DV. Oral vinorelbine (Navelbine) in the treatment of advanced breast cancer. Semin Oncol (1995) 22(Suppl 5):72–78. discussion 78–79.
79. Crivellari D, Lombardi D, Corona G, et al. Innovative schedule of oral idarubicin in elderly patients with metastatic breast cancer: comprehensive results of a phase II multi-institutional study with pharmacokinetic drug monitoring. Ann Oncol (2006) 17:807–812.
80. Freyer G, Lortholary A, Delcambre C, et al. Unexpected toxicities in elderly patients treated with oral idarubicin in metastatic breast cancer: the GINECO experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) (2004) 16:17–23.
81. Bontenbal M, Planting AS, Verweij J, et al. Second-line chemotherapy with long-term low-dose oral etoposide in patients with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat (1995) 34:185–189.
82. Saphner T, Weller EA, Tormey DC, et al. 21-day oral etoposide for metastatic breast cancer: a phase II study and review of the literature. Am J Clin Oncol (2000) 23:258–262.
83. Martin M, Lluch A, Casado A, et al. Clinical activity of chronic oral etoposide in previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol (1994) 12:986–991.
84. Neskovic-Konstantinovic ZB, Bosnjak SM, Radulovic SS, et al. Daily oral etoposide in metastatic breast cancer. Anticancer Drugs (1996) 7:543–547.
85. Atienza DM, Vogel CL, Trock B, et al. Phase II study of oral etoposide for patients with advanced breast cancer. Cancer (1995) 76:2485–2490.
86. Pusztai L, Walters RS, Valero V, et al. Daily oral etoposide in patients with heavily pretreated metastatic breast cancer. Am J Clin Oncol (1998) 21:442–446.
87. Helgason HH, Kruiktzer CM, Huitema AD, et al. Phase II and pharmacological study of oral paclitaxel (Paxoral) plus cyclosporine in anthracycline-pretreated metastatic breast cancer. Br J Cancer (2006) 95:794–800.
88. Chan SY, Paridaens R, Awada A, et al. Phase 2 study of two dose levels of a new oral taxane: DJ-927 in anthracycline pre-treated advanced breast cancer. Ann Oncol (2006) 17(Suppl 9):ix137. (Abstr 411P).
89. Vukelja S, O'Shaughnessy J, Campos S, et al. Activity of oral irinotecan (IRI) in metastatic breast cancer (MBC) patients after prior anthracycline, taxane and capecitabine: phase 2 study results. Proc Am Soc Clin Oncol (2005) 23. (16S): (Abstr 562).
90. Perez EA, Hillman DW, Mailliard JA, et al. Randomized phase II study of two irinotecan schedules for patients with metastatic breast cancer refractory to an anthracycline, a taxane, or both. J Clin Oncol (2004) 22:2849–2855.
91. Mariani P, Moliterni A, Da Prada G, et al. A phase II trial of the novel oral camptothecin gimatecan (G) in women with anthracycline (A) and taxane (T) pre-treated advanced breast cancer. J Clin Oncol (2006) 24. (18S): 43s (Abstr 662).
92. Chedid S, Rivera E, Frye DK, et al. Minimal clinical benefit of single agent Orathecin (rubitecan) in heavily pretreated metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol (2006) 57:540–544.
93. Trudeau ME, Crump M, Charpentier D, et al. Temozolomide in metastatic breast cancer (MBC): a phase II trial of the National Cancer Institute of Canada–Clinical Trials Group. NCIC-CTG Ann Oncol 2006; 17: 952–956.
94. Sparano JA, Bernado P, Stephenson P, et al. Randomized phase III trial of marimastat versus placebo in patients with metastatic breast cancer who have responding or stable disease after first-line chemotherapy: Eastern Cooperative Oncology Group trial E2196. J Clin Oncol (2004) 22:4683–4690.
95. Esteva FJ, Glaspy J, Baidas S, et al. Multicenter phase II study of oral bexarotene for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol (2003) 21:999–1006.
96. Gomez HL, Chavez MA, Doval DC, et al. Biomarker results from a phase II randomized study of lapatinib (GW572016) as first-line treatment for patients with ErbB2 FISH-amplified advanced or metastatic breast cancer. Proc San Antonio Breast Cancer Symposium (2005) (Abstr 1071).
97. Iwata H, Toi M, Fujiwara Y, et al. Phase II clinical study of lapatinib (GW572016) in patients with advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat (2006) 100(Suppl 1):S68. (Abstr 1091).
98. Miller KD, Burstein HJ, Elias AD, et al. SU11248 (sunitinib malate) therapy in patients with refractory metastatic breast cancer: preliminary safety and efficacy results from a phase II study. Eur J Cancer (2006) 4:172.
99. Johnston SR, Hickish T, Ellis P, et al. Phase II study of the efficacy and tolerability of two dosing regimens of the farnesyl transferase inhibitor, R115777, in advanced breast cancer. J Clin Oncol (2003) 21:2492–2499.
100. Moreno-Aspitia A, Hillman DW, Wiesenfeld M, et al. BAY 43-9006 as single oral agent in patients with metastatic breast cancer previously exposed to anthracycline and/or taxane. J Clin Oncol (2006) 24. (18S): 22s (Abstr 577).
101. Bianchi G, Loibl S, Zamagni C, et al. A phase II multicentre uncontrolled trial of sorafenib (BAY 43-9006) in patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer Supplements (2005) 3:78. (Abstr 276).
102. von Minckwitz G, Jonat W, Fasching P, et al. A multicentre phase II study on gefitinib in taxane- and anthracycline-pretreated metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat (2005) 89:165–172.
103. Miller KD, Trigo JM, Wheeler C, et al. A multicenter phase II trial of ZD6474, a vascular endothelial growth factor receptor-2 and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated metastatic breast cancer. Clin Cancer Res (2005) 11(9):3369–76.
104. Ebi H, Sigeoka Y, Saeki T, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of fluoropyrimidine derivatives, capecitabine and 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR). Cancer Chemother Pharmacol (2005) 56:205–211.
105. Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer (1998) 34:1274–1281.
106. Schull B, Scheithauer W, Kornek GV. Capecitabine as salvage therapy for a breast cancer patient with extensive liver metastases and associated impairment of liver function. Onkologie (2003) 26:578–580.
107. Silberman G, Gupta S, Berkowitz N, et al. Cost-effectiveness of capecitabine, continuous infusion 5-FU, gemcitabine and vinorelbine in the treatment of metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol (1999) 18. 422a (Abstr 1629).
108. Baran RW, Dupere W, Susan M, et al. Clinical and economic outcomes associated with metastatic breast cancer in managed care populations: capecitabine (Xeloda) versus comparison therapies. Proc Am Soc Clin Oncol (2002) 21:1942.
109. Lassere Y, Hoff P. Management of hand-foot syndrome in patients treated with capecitabine (Xeloda®). Eur J Oncol Nursing (2004) 8:S31–S40.
110. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol (2002) 20:2812–2823.
111. Beslija S, Obralic N, Basic H, et al. Randomized trial of sequence vs combination of capecitabine (X) and docetaxel (T): XT vs. T followed by X after progression as first-line therapy for patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24 (18S): 571.
112. Soto C, Torrecillas L, Reyes S, et al. Capecitabine (X) and taxanes in patients (pts) with anthracycline-pretreated metastatic breast cancer (MBC): sequential vs. combined therapy results from a MOSG randomized phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol (2006) 24(18S):570.
113. Lueck HJ, von Minckwitz G, Du Bois A, et al. Epirubicin/paclitaxel (EP) vs. capecitabine/paclitaxel (XP) in first-line metastatic breast cancer (MBC): a prospective, randomized multicentre phase III study of the AGO breast cancer study group. J Clin Oncol (2006) 24(18S). 7s (Abstr 517).
114. Marty M, Fumoleau P, Adenis A, et al. Oral vinorelbine pharmacokinetics and absolute bioavailability study in patients with solid tumors. Ann Oncol (2001) 12:1643–1649.
115. de Jonge ME, Huitema AD. Schellens JH et al. Population pharmacokinetics of orally administered paclitaxel formulated in Cremophor EL. Br J Clin Pharmacol (2005) 59:325–334.
116. Ciardiello F, Troiani T, Caputo F, et al. Phase II study of gefitinib in combination with docetaxel as first-line therapy in metastatic breast cancer. Br J Cancer (2006) 94:1604–1609.
117. Kelland LR. Farnesyl transferase inhibitors in the treatment of breast cancer. Expert Opin Investig Drugs (2003) 12:413–421.
118. Nolè F, Catania C, Sanna G, et al. Phase II study of an all-oral regimen combining oral vinorelbine with capecitabine as first-line chemotherapy (CT) of metastatic breast cancer (MBC). Eur J Cancer. 5(4). 218 (Abstr 2114).
119. Tubiana-Mathieu N, Bougnoux P, Becquart D, et al. Phase II study of an all-oral combination of oral vinorelbine (NVBo) and capecitabine (X) in HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): first results of an international phase II trial. Breast Cancer Res Treat (2006) 100(Suppl 1):S280. (Abstr 6072).
120. Lorusso V, Spada M, Giampaglia M, et al. Oral vinorelbine plus capecitabine (oral vincap) combination in patients with advanced breast cancer (ABC). A phase II study of the GOIM (Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale). Ann Oncol (2006) 17(Suppl 7):vii15–vii17.
121. Gil-Delgado M, Boostan H, Garcia-Giralt E, et al. Oral vinorelbine in combination with capecitabine in advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol (2006) 24(18S):10586.
122. Finek J, Holubec L, Elgrova L, et al. The effect of oral vinorelbine and capecitabine in patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol (2006) 24(18S):10605.
123. Pusztai L, Zhen JH, Arun B, et al. Phase I and II study of exisulind in combination with capecitabine in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol (2003) 21:3454–3461.
124. Tong DK, Cheng CW, Ching Chan S, et al. Phase II study of an ‘all-oral’ regimen of capecitabine, idarubicin and cyclophosphamide for metastatic breast cancer: safety, efficacy and quality of life. Oncology (2005) 68:520–525.
125. Yoshimoto M, Tada K, Tokudome N, et al. The potential for oral combination chemotherapy of 5'-deoxy-5-fluorouridine, a 5-FU prodrug, and cyclophosphamide for metastatic breast cancer. Br J Cancer (2003) 89:1627–1632.
126. Colleoni M, Rocca A, Sandri MT, et al. Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels. Ann Oncol (2002) 13:73–80.
127. Pavese I, Di Palma M, Capuano G, et al. Continuous low dose oral chemotherapy administration in heavily pretreated breast cancer patients. J Clin Oncol (2006) 24(18S):10664.
128. Colleoni M, Orlando L, Sanna G, et al. Metronomic low-dose oral cyclophosphamide and methotrexate plus or minus thalidomide in metastatic breast cancer: antitumor activity and biological effects. Ann Oncol (2006) 17:232–238.
129. Zaniboni A, Bolognesi A, Arnoldi E, et al. Oral idarubicin and cyclophosphamide for metastatic breast cancer in elderly patients. Anticancer Drugs (1998) 9:295–299.
130. Barnadas A, Mendiola C, Casado A, et al. Combination of oral idarubicin and prednimustine in advanced breast cancer: a phase II study. Eur J Cancer (1997) 33:312–315.
131. Chow LWC, Sun Y, Jassem J, et al. Phase 3 study of temsirolimus with letrozole or letrozole alone in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat (2006) 100(Suppl 1):S286. (Abstr 6091).
132. Nolé F, Catania C, Sanna G, et al. Dose-finding and pharmacokinetic study of an all-oral combination regimen of oral vinorelbine and capecitabine for patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol (2006) 17:322–329.
133. Delcambre C, Veyret C, Levy C, et al. A phase I/II study of capecitabine (X) combined with oral vinorelbine (N) as first- or second-line chemotherapy in patients (pts) with locally advanced breast cancer (MBC). Breast Cancer Res Treat (2005) 24(1). 67 (Abstr 1081).
134. Kellokumpu-Lehtinen P, Sjöström J, Lehtinen I, et al. A phase I study of an all-oral combination of vinorelbine and capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and/or taxanes. Clin Breast Cancer (2006) 7:401–405.
135. Cameron DA, Afseth J, Murray E. Oral idarubicin and capecitabine: a dose-finding study confirms this as a safe, effective 1st line therapy for older women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat (2002) 76 (Suppl 1) (Abstr 341).
136. Findlay M, Sharples K, Riley G, et al. Capecitabine and oral cyclophosphamide: a novel oral treatment combination for advanced cancer. Asia-Pacific J Clin Oncol (2007) 3:99–105.
137. Gore L, Holden SN, Cohen RB, et al. A phase I safety, pharmacological and biological study of the farnesyl protein transferase inhibitor, tipifarnib and capecitabine in advanced solid tumors. Ann Oncol (2006) 17:1709–17.
138. Orlando L, Cardillo A, Rocca A, et al. Prolonged clinical benefit with metronomic chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Drugs (2006) 17:961–967.
139. Sawada N, Ishikawa T, Sekiguchi F, et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res (1999) 5:2948–2953.
140. Gaui M de F, Amorim G, Arcuri RA, et al. A phase II study of second-line neoadjuvant chemotherapy with capecitabine and radiation therapy for anthracycline-resistant locally advanced breast cancer. Am J Clin Oncol (2007) 30:78–81.