Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: nelfinavir; (3S,4aS,8aS)-N-tert-Butyl- 2-[(2R,3R)-3-(3,2-cresotamido)-2-hydroxy-4-(phenyl-thio) butyl] decahydro-3-isoguinolinecarboxamide monomethanesulfonate (salt)
основні фізико-хімічні властивості: блакитні таблетки вкриті плівковою оболонкою, у формі капсул з написом "VIRACEPT" зверху та "250 mg" знизу;
склад: 1 таблетка містить нелфінавіру мезилату (безводного) 292,25 мг, що відповідає 250 мг нелфінавіру;
допоміжні речовини: кальцію силікат, кросповідон, магнію стеарат, Е 132 індигокармін порошок;
оболонка: Opadry YS-2-19114-А, світлий (гіпромелоза (15 mPa-s), гліцерину триацетат).
Форма випуску.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування. Код АТС J05AE04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) – фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до інфікування. Розщеплення цих вірусних поліпротеїнів вкрай важливо для дозрівання інфекційного вірусу. Нелфінавір зв'язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, що призводить до утворення незрілих вірусних часточок, нездатних до інфікування інших клітин.
Комбінація Вірасепту з іншими протиретровірусними препаратами зменшує вірусемію і збільшує кількість CD4-клітин. Попередній аналіз раніше проведених досліджень і досліджень, які тривають, свідчить про те, що Вірасепт уповільнює прогресування захворювання.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості нелфінавіру вивчалися у здорових добровольців і ВІЛ-інфікованих хворих, при цьому істотних розходжень між ними не виявлено.
Всмоктування
Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500 – 750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентрації препарату в плазмі досягаються, як правило, через 2 – 4 год. Після багаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 год протягом 28 днів (рівноважний стан) максимальні концентрації в плазмі сягають 3 – 4 мкг/мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) – 1 – 3 мкг/мл. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дало змогу припустити, що всмоктується приблизно 78% перорально прийнятої дози.
Вплив їжі на всмоктування після перорального застосування
При прийомі препарату під час їжі його максимальні концентрації в плазмі і площа під кривою "концентрація – час" постійно були в 2 – 3 рази вищими, ніж після прийому натще. Збільшення плазматичних концентрацій після прийому препарату під час їжі не залежить від вмісту жиру в їжі.
Розподіл
У людини і тварин розрахунковий об’єм розподілу (2 – 7 л/кг) перевищував загальний об”єм води в організмі, що дає змогу припускати значне проникнення нелфінавіру в тканини. Хоча досліджень у людини не проводилося, одноразове введення 14С-нелфінавіру в дозі 50 мг/кг щурам показало, що його концентрації в головному мозку були нижчими, ніж в інших тканинах, однак in vitro перевищували 95% ефективної противірусної концентрації (ЕС95). У сироватці нелфінавір переважно (98%) зв'язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільного нелфінавіру.
Метаболізм
Після одноразового перорального прийому 750 мг 14С-нелфінавіру незмінений нелфінавір становив 82 – 86% від всієї радіоактивності в плазмі. У плазмі були знайдені один головний і декілька побічних метаболітів, які утворюються шляхом окислення. Головний оксиметаболіт in vitro має таку саму противірусну активність, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р-450, у тому числі CYP3A.
Виведення
Показники перорального кліренсу після одноразового (24 – 33 л/год) і повторного прийомів (26 – 61 л/год) вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період напіввиведення з плазми, як правило, становив 2,5 – 5 год. Велика частина (87%) перорально прийнятої дози 750 мг, що містила 14С-нелфінавір, визначалася в калі; радіоактивність калових мас була зумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його численними оксиметаболітами. У сечі визначалося лише 1 – 2% прийнятої дози, головним чином – у вигляді незміненого нелфінавіру.
Фармакокінетика у дітей
У дітей віком від 2 до 13 років пероральний кліренс нелфінавіру приблизно в 2 – 3 рази вищий, ніж у дорослих. Призначення Вірасепту у вигляді порошку для внутрішнього застосування або таблеток у дозах близько 20 – 30 мг/кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти рівноважних концентрацій в плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які одержують по 500 – 750 мг на добу розподілених на три прийоми.
Показання для застосування.
Вірасепт показаний для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей у комбінації з іншими противірусними засобами.
Спосіб застосування та дози.
Таблетки Вірасепт призначають внутрішньо, під час їжі.
Дорослі і діти старше 13 років. Рекомендована доза – по 750 мг (три таблетки по 250 мг) три рази на добу, або по 1250 мг (п’ять таблеток по 250 мг) два рази на добу.
Діти віком від 2 до 13 років включно. Дітям рекомендовано призначати препарат у вигляді порошку для перорального прийому із розрахунку на разову дозу 20 – 30 мг/кг три рази на добу. У вигляді таблеток призначають дітям, які можуть проковтнути таблетку та з масою тіла від 18 кг.
| Маса тіла, кг |
Кількість таблеток на дозу |
| 18 – 23 |
2 |
| 23 і більше |
3 |
Порушення функції печінки і нирок
Дотепер немає даних щодо застосування у цих категорій хворих.
Побічна дія.
Безпека Вірасепту оцінювалася у хворих, які одержували препарат у вигляді монотерапії або сумісно з нуклеозидними аналогами. Більшість небажаних явищ, які спостерігалася, були виражені слабо. Найчастіша побічна діяВірасепту - діарея.
Рідше (2-10%) у клінічних дослідженнях відзначалися такі побічні реакції:
шкіра і придатки шкіри: висипи;
шлунково-кишкові порушення: метеоризм, нудота, біль у животі;
організм у цілому: астенія;
ендокринні порушення і метаболізм: рідко відмічалися гіперглікемія, виникнення цукрового діабету, загострення вже існуючого. У деяких випадках гіперглікемія носила виражений характер і супроводжувалась кетоацидозом. У деяких випадках необхідна медикаментозна корекція гіперглікемії. Чіткого зв’язку призначення Вірасепту і виникнення гіперглікемії немає.
Можливі ліпідні порушення, які проявляються перерозподілом жирової тканини, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією.
У будь-якому випадку протягом лікування необхідно контролювати рівень ліпідів і глюкози в крові.
зміни лабораторних показників: зменшення числа нейтрофілів, підвищення числа лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази й аланінамінотрансферази.
Протипоказання.
Клінічно значуща гіперчутливість до нелфінавіру або будь-якого компонента, що входить до складу препарату.
Передозування.
Дані про гострі передозування Вірасепту у людини обмежені. Специфічного антидоту при передозуванні Вірасепту немає. Препарат, що не всмоктався, видаляють, викликаючи блювання, або шляхом промивання шлунка. Для видалення препарату, що не всмоктався, доцільно призначати активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв'язується з білками, діаліз навряд чи буде видаляти достатні кількості препарату із крові.
Особливості застосування.
Запобіжні заходи.
Нелфінавір метаболізується і виводиться в основному печінкою. Отже, необхідно з обережністю призначати Вірасепт хворим з порушенням функції печінки. З сечею виводиться лише 1 – 2% дози Вірасепту, отже, порушення функції нирок навряд чи вплине на концентрації нелфінавіру в плазмі.
Безпека та ефективність нелфінавіру у дітей віком до 2 років не встановлені. Отже, нелфінавір можна призначати дітям до 2 років лише в тому випадку, коли потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.
Є повідомлення про збільшення частоти кровотеч, у тому числі - спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів у хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази. Деяким хворим доводилося призначати фактор VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібітором протеази продовжували або спочатку переривали, а потім відновлювали. Передбачається наявність причинного зв'язку між інгібіторами протеази і даним типом побічних дій, хоча її механізм не з”ясований. Отже, хворих на гемофілію необхідно попереджати про можливе підвищення ризику кровотеч.
Вагітність і лактація
У дослідженнях репродуктивної токсичності на щурах, у яких тварини одержували дози, що забезпечували таку саму системну експозицію до препарату, як і застосовувані в клініці, ніяких небажаних явищ, пов'язаних з препаратом, не спостерігалося. Клінічний досвід застосування препарату у вагітних жінок відсутній. До появи додаткових даних Вірасепт слід призначати при вагітності лише у виняткових випадках.
ВІЛ-інфікованим жінкам ні в якому разі не рекомендується годувати дітей груддю, щоб уникнути зараження їх на ВІЛ. Дані щодо екскреції нелфінавіру з жіночим молоком відсутні. Дослідження на лактуючих щурах показали, що нелфінавір надходить в грудне молоко. До появи додаткових даних жінкам рекомендується припинити годування груддю, якщо вони одержують Вірасепт.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Нелфінавір метаболізується частково системою цитохрому Р-450 3А (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно з обережністю одночасно призначати його з індукторами CYP3A або потенційно токсичними препаратами, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. За даними, отриманими in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.
Інші протиретровірусні препарати. Клінічно значущих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки диданозин рекомендується приймати натще, Вірасепт слід приймати під час їжі через 1 год після диданозину або більш, ніж за 2 год до прийому диданозину.
Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750 мг після триразового прийому ритонавіру по 500 мг 2 рази на добу супроводжувався збільшенням площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) для нелфінавіру на 152% і подовженням періоду напіввиведення нелфінавіру на 156%. Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750 мг після прийому індинавіру по 800 мг через кожні 8 год протягом 7 днів супроводжувався збільшенням площі під кривою AUC для нелфінавіру на 83% і подовженням періоду напіввиведення нелфінавіру на 22%. Одноразовий прийом 800 мг індинавіру після прийому Вірасепту по 750 мг три рази на добу протягом 7 днів призводило до 51% збільшення площі під кривою AUC для індинавіру і п'ятиразового підвищення мінімальних концентрацій (через 8 год після прийому), але не підвищувало максимальну концентрацію. Безпека цієї комбінації препаратів не встановлена. Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750 мг після триразового прийому саквінавіру по 1200 мг 3 рази на добу супроводжувався збільшенням площі під кривої AUC для нелфінавіру на 30%. Одноразовий прийом 1200 мг саквінавіру після прийому Вірасепту по 750 мг три рази на добу протягом 4 днів призводив до збільшення площі під кривою AUC для саквінавіру на 392%. Безпека цієї комбінації не встановлена.
Індуктори ферментів метаболізму. Рифампіцин зменшує площу під кривою AUC нелфінавіру на 82%. Інші потужні індуктори CYP3A (невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) також можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймає Вірасепт, необхідне лікування вищезгаданими препаратами, лікар повинен знайти їм альтернативу. Одночасне призначення Вірасепту і рифабутину призводить до зменшення площі під кривою AUC нелфінавіру на 32% і до збільшення площі під кривою AUC рифабутину приблизно на 200%. При одночасному застосуванні Вірасепту і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.
Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Вірасепту і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значущого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Вірасепт можна призначати одночасно з кетоконазолом та іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флуконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).
Інші можливі взаємодії. Вірасепт підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно аби уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмій. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Вірасепт не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень на цю тему не проводилося, потужні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, тріазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Вірасептом, оскільки їхній седативний ефект може подовжуватися. Вірасепт може збільшувати плазматичні концентрації інших речовин, що є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, у таких випадках за хворими потрібно пильно спостерігати на предмет ознак токсичності цих препаратів.
З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значущі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом/ сульфаметоксазолом та іншими макролідами не очікуються.
Призначення Вірасепту по 750 мг три рази на добу і препарату "ОВКОН-35" (Брістол-Майєрс-Сквібб) протягом 7 днів супроводжувалося зниженням AUC етинілестрадіолу на 47%, а АUC норетиндрону – на 185%, що вказує на необхідність збільшення дози перорального контрацептивного препарату; однак ефективність збільшення дози не оцінювалася. Слід розглянути питання щодо застосування інших засобів контрацепції.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 °С. Термін придатності - 3 роки.
Умови відпуску.
За рецептом.
Упаковка.
270 таблеток або 300 таблеток по 250 мг у флаконі, у картонній упаковці.
Назва та адреса виробника.
“Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.”, Грензахерштрасе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.
“Рош Фарма СА”, Калле Северо Очоа 13, Е-28914 Леганес (Мадрид), Іспанія по ліцензії Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Заступник директора
Державного фармакологічного центру
МОЗ України, д.м.н. |
Т.А. Бухтіарова |
| | ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони
здоров’я України
___________ № ___________
Реєстраційне посвідчення
№ ______________________ |
ВІРАСЕПТ
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 250 мг
ЛИСТОК-ВКЛАДИШ. ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ ПАЦІЄНТА
Прочитайте уважно цей листок-вкладиш перед тим, як розпочати застосування препарату!
Зберігайте цей листок-вкладиш. Вам може знадобитися перечитати його.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання, будь ласка, проконсультуйтеся з Вашим лікарем.
Цей препарат призначений особисто Вам і не слід передавати його іншим особам. Це може завдати шкоди їхньому здоров”ю, навіть якщо симптоми їх захворювання подібні до тих, які спостерігаються у Вас
Склад лікарського засобу:
діюча речовина: 1 таблетка містить нелфінавіру мезилату (безводного) 292,25 мг, що відповідає 250 мг нелфінавіру;
допоміжні речовини: кальцію силікат, кросповідон, магнію стеарат, Е 132 індигокармін порошок;
Оболонка: Opadry YS-2-19114-А, світлий (гіпромелоза (15 mPa-s), гліцерину триацетат).
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Противірусний засіб для системного застосування.
Фармакологічні властивості. Нелфінавір зв'язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, що призводить до утворення незрілих вірусних часточок, нездатних до інфікування інших клітин.
Показання.
Вірасепт показаний для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей у комбінації з іншими противірусними засобами.
Протипоказання.
Не приймайте Вірасепт, якщо у Вас алергія до будь-якого компонента препарату.
Застереження при застосуванні.
Немає даних щодо застосування у дітей віком до 2 років.
Повідомте Вашого лікаря, якщо Ви страждаєте на гемофілію, при лікуванні препаратом можливий ризик виникнення кровотеч і гематом. У такому разі необхідно додаткове призначення VIII фактора.
Нелфінавір метаболізується головним чином в печінці, тому слід контролювати її функцію протягом лікування у разі наявності захворювань печінки.
Повідомте лікарю, якщо Ви страждаєте на цукровий діабет, або у Вас було раніше підвищення цукру в крові.
Взаємодія з лікарськими засобами.
Якщо Ви приймаєте будь-які інші лікарські засоби, обов’язково повідомте про це лікарю!
Під час лікування Вірасептом не приймайте ніяких інших лікарських засобів без попередньої консультації з лікарем. Неконтрольоване лікування може зашкодити Вашому здоров’ю.
При комбінованій противірусній терапії слід зважати на те, що диданозин призначають натще, тому Вірасепт потрібно приймати з їжею за 2 год до або через 1 год після диданозину. Одночасний прийом з ефавіренцем підвищує концентрацію нелфінавіру, але не це потребує корекції дози. При одночасному призначенні з делавірдином концентрації їх підвищуються. При одночасному прийомі невірапіну з Вірасептом корекція дози не потрібна.
Рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін знижують концентрацію нелфінавіру в плазмі, тому при необхідності їх прийому лікар має призначити альтернативні лікарські засоби.
Можливе застосування рифабутину в дозі 150 мг один раз на добу разом з Вірасептом по 750 мг (3 таблетки) 3 рази на добу.
Одночасне застосування Вірасепту з фенітоїном, кетоконазолом, азитроміцином не потребує корекції доз.
Одночасне застосування Вірасепту з аторвастатином, симвастатином або ловастатином слід здійснювати обережно і починати з найменших доз препаратів, оскільки концентрації останніх підвищуються в 5 разів.
При одночасному застосуванні з метадоном може виникнути необхідність підвищити дози метадону.
Не можна приймати Вірасепт разом з терфінадином, астемізолом, цизапридом, тріазоламом, мідазоламом.
При призначенні Вірасепту з антагоністами кальцію, силденафілом, циклоспоринами необхідно контролювати стан пацієнта, щоб запобігти виникненню побічних ефектів.
Особливі вказівки.
Немає даних щодо застосування препарату у вагітних та жінок, які годують груддю. Тому не рекомендується призначати Вірасепт у таких випадках. У разі, якщо необхідно призначити препарат матері-годувальниці, годування груддю слід припинити.
Спосіб застосування та дози.
Дози та тривалість лікування визначає лікар.
Таблетки Вірасепт призначають внутрішньо, під час їжі.
Дорослі і діти старше 13 років. Рекомендована доза – по 750 мг (три таблетки по 250 мг) три рази на добу, або по 1250 мг (п’ять таблеток по 250 мг) два рази на добу.
Діти віком від 2 до 13 років включно. Дітям рекомендовано призначати препарат у вигляді порошку для перорального прийому із розрахунку на разову дозу 20 – 30 мг/кг три рази на добу. У вигляді таблеток призначають дітям, які можуть проковтнути таблетку та з масою тіла від 18 кг.
| Маса тіла, кг |
Кількість таблеток на дозу |
| 18 – 23 |
2 |
| 23 і більше |
3 |
Порушення функції печінки і нирок.
Дотепер немає даних щодо застосування у цих категорій хворих.
Передозування. Немає відомостей щодо передозування Вірасептом, але у разі передозування необхідно якнайшвидше промити шлунок і звернутися за медичною допомогою.
Побічні ефекти.
Під час лікування можливе виникнення побічних реакцій.
Найчастіша побічна дія Вірасепту - діарея.
Рідше можуть виникнути такі побічні реакції:
З боку шкіри: висипи.
Шлунково-кишкові порушення:метеоризм, нудота, біль у животі.
Організм у цілому: астенія.
Ендокринні порушення і метаболізм: рідко відмічалися гіперглікемія, виникнення цукрового діабету, загострення вже існуючого. У деяких випадках гіперглікемія носила виражений характер і супроводжувалась кетоацидозом. У деяких випадках необхідна медикаментозна корекція гіперглікемії. Чіткого зв’язку призначення Вірасепту і виникнення гіперглікемії немає.
Можливі ліпідні порушення, які проявляються перерозподілом жирової тканини, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією.
У будь-якому випадку протягом лікування необхідно контролювати рівень ліпідів і глюкози в крові.
Зміни лабораторних показників: зменшення числа нейтрофілів, підвищення числа лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази й аланінамінотрансферази.
У разі виникнення будь-яких незвичних реакцій обов’язково порадьтеся з лікарем щодо подальшого застосування препарату!
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 °С.
Упаковка.
270 таблеток або 300 таблеток по 250 мг у флаконі, у картонній упаковці.
Правила відпуску.
За рецептом.
Назва та адреса виробника.
“Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.”, Грензахерштрасе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.
“Рош Фарма СА”, Калле Северо Очоа 13, Е-28914 Леганес (Мадрид), Іспанія по ліцензії Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Заступник директора
Державного фармакологічного центру
МОЗ України, д.м.н. |
Т.А. Бухтіарова |
