Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: безбарвний, від прозорого до злегка опалесцентного кольору розчин;
склад: 1 шприц-тюбик 0,3 мл містить 1000 МО (8,3 мкг), 2000 МО (16,6 мкг) або 5000 МО (41,5 мкг) розчину епоетину бета;
1 шприц-тюбик 0,6 мл містить 30 000 МО (250 мкг) розчину епоетину бета;
допоміжні речовини: сечовина, натрію хлорид, полісорбат 20, натрію дигідрофосфат, натрію моногідрофосфат, кальцію хлорид, гліцин, лейцин, ізолейцин, треонін, кислота глутамінова, фенілаланін, вода для ін’єкцій.
Форма випуску.
Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антианемічні препарати. Код АТС B03XA 01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Епоетин бета – це глікопротеїд, який є фактором стимуляції мітозу і гормоном диференціювання, сприяє утворенню еритроцитів із клітин-попередників (класу стовбурних клітин). Рекомбінантний епоетин бета, отриманий методом генної інженерії, за своїм амінокислотним і вуглеводним складом ідентичний еритропоетину, виділеному із сечі хворих на анемію. Епоетин бета має високий ступінь очищення, що відповідає сучасним технологічним можливостям. Зокрема в активній речовині, що вводиться людині, не виявляється залишків клітинних ліній, що використовуються для одержання препарату. Епоетин бета після внутрішньовенного і підшкірного введення збільшує кількість еритроцитів, ретикулоцитів і рівень гемоглобіну, а також швидкість включення 59Fe у клітини, не впливає на лейкопоез. Цитотоксичної дії еритропоетину на кістковий мозок або на клітини шкіри людини не виявлено.
Еритропоетин – це фактор росту, що первинно стимулює продукцію еритроцитів, але рецептори до еритропоетину можуть бути експресовані також на поверхні різних пухлин. Недостатньо інформації, чи впливають препарати епоетинів на прискорення пухлинної прогресії та виживаність. Було проведено два достовірних дослідження впливу епоетинів на виживаність та/чи пухлинну прогресію у пацієнтів з високим рівнем гемоглобіну.
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження застосовували епоетин альфа для 939 пацієнтів з раком молочної залози з рівнем гемоглобіну 12 – 14 г/дл. Через 4 місяці було зареєстровано підвищення смертності з 3% до 6% у жінок, які застосовували епоетин альфа.
Під час іншого плацебо-контрольованого дослідження застосовували епоетин бета для 351 паціента з раком голови та шиї з рівнем гемоглобіну 14 г/дл у жінок та 15 г/дл у чоловіків. При цьому була зареєстрована виживаність у пацієнтів, котрі застосовували епоетин бета. Результати цих досліждень ставляться під сумнів, так як є дисбаланс між досліджуваними групами, особливо це локалізація пухлини, паління та неоднорідність досліджуваної популяції.
Результати декількох інших досліджень показують тенденцію до покращання виживаності при застосуванні епоетинів, що свідчить про відсутність негативного впливу на пухлинну прогресію.
У вкрай поодиноких випадках можуть утворюватись нейтралізуючі антитіла до епоетину бета з розвитком червоноклітинної аплазії кісткового мозку чи без нього.
Фармакокінетика.
У здорових осіб і у хворих з уремією період напіввиведення введеного внутрішньовенно епоетину бета складає 4 – 12 год. Обсяг розподілу дорівнює обсягу циркулюючої плазми або в два рази перевищує його.
При підшкірному введенні препарату хворим з уремією тривале всмоктування забезпечує плато концентрацій препарату в сироватці, а максимальна концентрація досягається у середньому через 12 – 28 год. Період напіввиведення термінальної фази більший, ніж після внутрішньовенного введення, і дорівнює в середньому 12 – 28 год. Біодоступність епоетину бета при підшкірному введенні складає 23 – 42%.
Показання для застосування.
Анемія ниркового генезу у хворих із хронічною нирковою недостатністю, котрі знаходяться на діалізі.
Симптоматична анемія ниркового генезу у хворих, яким не застосовують діаліз.
Профілактика анемії у недоношених новонароджених, що народилися з масою тіла 750 – 1500 г до 34-го тижня вагітності.
Симптоматична анемія у хворих із солідними пухлинами, котрі застосовують хіміотерапію.
Збільшення обсягу аутологічної крові, призначеної для наступної аутотрансфузії пацієнтам із метою уникнення гемотрансфузій.
Спосіб застосування та дози.
Лікування анемії у хворих із хронічною нирковою недостатністю.
Препарат вводиться підшкірно або внутрішньовенно.
При внутрішньовенному введенні препарат слід вводити протягом 2 хв. Хворим, які перебувають на гемодіалізі, – через артеріовенозний шунт у кінці сеансу діалізу. Хворим, яким не проводять гемодіаліз, краще вводити препарат підшкірно, щоб не пунктувати периферичні вени. Мета лікування – досягти рівня гематокриту 30 – 35% або усунути необхідність переливання крові. Щотижневий приріст гематокриту не повинен перевищувати 0,5%. Показник гематокриту не повинен перевищувати 35%. У хворих з артеріальною гіпертензією, серцево-судинними і цереброваскулярними захворюваннями щотижневий приріст гематокриту та його показники слід визначати індивідуально, залежно від клінічної картини. Для деяких хворих оптимальний рівень гематокриту нижчий 30%.
Лікування проводиться за два етапи.
Початкова терапія (стадія корекції).При підшкірному введенні початкова доза – 20 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень. Сумарну тижневу дозу препарату можна розділити також на щоденні введення в менших дозах. При недостатньому підвищенні гематокриту (менше 0,5% на тиждень) дозу можна збільшувати щомісяця на 20 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень.
При внутрішньовенному введенні препарату початкова доза складає 40 МО/кг 3 рази на тиждень. При недостатньому підвищенні гематокриту через місяць дозу можна збільшити до 80 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень. За необхідності подальшого підвищенн я дози, її слід збільшувати на 20 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень з місячним інтервалом.
Незалежно від методу введення, максимальна доза не повинна перевищувати 720 МО/кг маси тіла на тиждень.
Підтримуюча терапія. Для підтримки гематокриту на рівні 30–35% дозу спочатку варто зменшити вдвічі від попередньої. Згодом підтримуючу дозу коригують індивідуально, застосовують з інтервалом в один або два тижні.
Лікування Рекормоном звичайно довготривале. За необхідності його можна перервати у будь-який час.
Для дітей доза препарату залежить від віку, як правило, чим менший вік дитини, тим більші дози препарату потрібні. Але, так як індивідуальну відповідь на препарат передбачити неможливо, доцільно починати лікування із рекомендованого режиму дозування.
Профілактика анемії у недоношених новонароджених.
Препарат вводять підшкірно у дозі 250 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень. Лікування еритропоетином повинно починатися якомога раніше, переважно з 3-го дня життя, і тривати 6 тижнів.
Лікування симптоматичної анемії у хворих з онкологічними захворюваннями.
Препарат вводять підшкірно, тижневу дозу ділять на 3 або 7 введень.
Рекомендована початкова доза складає 30 000 МО на тиждень (450 МО/кг маси тіла на тиждень). Лікування Рекормоном показане при рівні гемоглобіну до початку хіміотерапії 11 г/дл. Рівень гемоглобіну не повинен бути вище 13 г/дл. Якщо через 4 тижні гемоглобін зріс щонайменше на 1 г/дл, лікування слід продовжити без змін дозування. Якщо рівень гемоглобіну не підвищується, тижневу дозу препарату слід збільшити вдвічі. Якщо після 8 тижнів лікування рівень гемоглобіну не підвищився щонайменше на 1 г/дл, подальше застосування препарату може бути не ефективним.
Лікування рекомендується проводити ще протягом 4 тижнів після закінчення хіміотерапії.
Максимальна доза препарату не повинна перевищувати 60 000 МО на тиждень.
При досягненні необхідного рівня гемоглобіну, індивідуального для кожного пацієнта, дозу препарату слід зменшити на 25% – 50%, підтримуючи гемоглобін на потрібному рівні. За необхідності, в подальшому слід застосовувати таку дозу препарату, щоб рівень гемоглобіну не перевищував 13 г/дл.
При зростанні гемоглобіну більше ніж на 2 г/дл на 4 тижні, дозу препарату слід зменшити на 25% – 50%.
Підготовка хворих до забору аутологічної крові для наступної аутогемотрансфузії.
Препарат вводиться два рази на тиждень протягом 4 тижнів. У тих випадках, коли показник гематокриту у хворого (> 33%) дозволяє здійснити забір крові, бета-епоетин вводять наприкінці процедури. Протягом всього курсу лікування гематокрит не повинен перевищувати 48%.
Дозу препарату визначають лікар-трансфузіолог і хірург індивідуально, залежно від того, який об’єм крові буде взято у хворого і від його еритроцитарного резерву. Об’єм крові, що буде взятий у хворого, залежить від передбачуваної крововтрати, від наявності методик консервації крові і загального стану пацієнта; він повинен бути достатнім для того, щоб уникнути переливання крові від іншого донора. Об’єм крові, що буде взятий у хворого, виражається в одиницях (одна одиниця еквівалентна 180 мл еритроцитів).
Можливість донорства залежить, головним чином, від об’єму крові у пацієнта і вихідного гематокриту. Обидва показники визначають ендогенний еритроцитарний резерв, який можна розрахувати за наступною формулою:
Ендогенний еритроцитарний резерв = об’єм крові [мл] × (гематокрит - 33) : 100;
Жінки: об’єм крові [мл] = 41 [мл/кг] × маса тіла [кг] + 1200 [мл];
Чоловіки: об’єм крові [мл] = 44 [мл/кг] × маса тіла [кг] + 1600 [мл] (при масі тіла ≥ 45 кг).
Показання до застосування Рекормону і його разова доза визначаються за номограмами, виходячи з необхідного об’єму донорської крові й ендогенного еритроцитарного резерву.
Вища доза не повинна перевищувати 1600 МО/кг на тиждень при внутрішньовенному введенні і 1200 МО/кг на тиждень при підшкірному введенні.
Інструкція щодо застосування шприц-тюбика
- Вийняти один шприц-тюбик з упаковки і переконатися в тому, що розчин прозорий, безбарвний і не містить видимих домішок. Зняти ковпачок зі шприца.
- Вийняти з упаковки одну голку, надіти її на шприц і зняти з голки захисний ковпачок.
- Видалити повітря зі шприца і голки, тримаючи шприц вертикально й обережно просуваючи поршень до верху. Натискати на поршень доти, поки в шприці не залишиться необхідна доза Рекормону.
- Протерти шкіру в місці ін’єкції змоченою спиртом ватою. Великим і вказівним пальцем узяти шкіру в складку. Тримаючи корпус шприца ближче до голки, ввести її під шкіру. Ввести розчин Рекормону. Швидко вийняти голку і притиснути місце уколу стерильною сухою ватою.
Побічна дія.
Серцево-судинна система. Часті: виникнення або посилення вже наявної артеріальної гіпертензії (>1%, <10%), особливо у випадку швидкого підвищення гематокриту; гіпертонічний криз із явищами енцефалопатії (головний біль і сплутаність свідомості, чутливі і рухові порушення – порушення мовлення, ходи, аж до тоніко-клонічних судом), головний біль (>1%, <10%), (у т.ч. раптово виникаючий мігренеподібний головний біль), тромбоемболічні ускладнення в онкологічних хворих (чіткого причинного зв’язку з препаратом не встановлено).
Система кровотворення. Дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів (що не виходить за межі норми і зникає при продовженні терапії), особливо після внутрішньовенного введення препарату. Поодинокі (<0,01%): тромбоцитоз; рідко – тромбоз шунтів (>0,01%, <0,1%) (можливо при неадекватній гепаринізації), особливо у хворих з тенденцією до зниження артеріального тиску або з ускладненнями артеріовенозної фістули (наприклад, стеноз, аневризма й ін.).
Лабораторні показники. Зниження концентрації феритину в сироватці одночасно з підвищенням гематокриту, зниження сироваткових показників обміну заліза. У хворих з уремією – гіперкаліємія, гіперфосфатемія.
У недоношених новонароджених. Зниження концентрації феритину в сироватці, незначне збільшення кількості тромбоцитів, особливо з 12 по 14-й день життя.
Інші. Рідко – шкірні алергійні реакції, висип, свербіж, кропив’янка, анафілактоїдні реакції, реакції у місці ін'єкції. Рідко, особливо на початку терапії, – грипоподібні симптоми, звичайно виражені слабко або помірно і зникають через кілька годин або кілька днів: гарячка, озноб, головний біль, болі в кінцівках або кістах, нездужання. При застосуванні еритропоетинів при підшкірному введені можливе утворення антиеритропоетинових антитіл з розвитком червоноклітинної аплазії кісткового мозку (РRСА). Якщо РRСА діагностована, терапія еритропоетинами повинна бути припинена.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до епоетину бета або одного з компонентів препарату; тяжка артеріальна гіпертензія.
Інфаркт міокарда або інсульт протягом попереднього місяця, нестабільна стенокардія або підвищений ризик тромбозу глибоких вен і тромбоемболій – при призначенні для збільшення об’єму аутологічної крові для аутогемотрансфузії.
Передозування.
Терапевтичний індекс Рекормону дуже широкий. Навіть при дуже високих концентраціях препарату у сироватці симптомів інтоксикації не спостерігалося. Проте реакція на епоетин бета індивідуальна і залежить від дози. З терапевтичної точки зору, при передозуванні може розвинутися гіпертензія та еритроцитоз. У випадку гіпертензії необхідно виключити гіпергідратацію. За наявності еритроцитозу і гіпергідратації перед заходами щодо виведення надлишку рідини необхідно зробити венесекцію, інакше може відбутися подальше підвищення гематокриту і підвищення в’язкості крові. При стійкій артеріальній гіпертензії показана антигіпертензивна терапія.
Особливості застосування.
Необхідно дотримуватись обережності при призначенні Рекормону хворим із рефрактерною анемією при наявності бласттрансформованих клітин, хворим із тромбоцитозом, епілепсією і хронічною печінковою недостатністю.
До початку лікування епоетином бета необхідно провести профілактику дефіциту вітаміну В12 і фолієвої кислоти, так як їх недостатність знижує ефективність Рекормону.
В окремих випадках відмічались анафілактоїдні реакції, тому першу дозу препарату слід вводити під контролем лікаря.
Різке збільшення вмісту алюмінію, обумовлене лікуванням ниркової недостатності, може послабити ефективність епоетину бета.
Рішення про застосування Рекормону у хворих з нефросклерозом, які не одержують діаліз, необхідно приймати індивідуально, тому що не можна цілком виключити можливість більш швидкого погіршення функції нирок.
Пацієнтам, які раніше лікувались іншими еритропоетичними препаратами та у яких виявлені антиеритропоетинові антитіла та парціальна червоноклітинна аплазія, не можна проводити лікування Рекормоном до визначення перехресної чутливості до всіх еритропоетичних субстанцій.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю може спостерігатись дозозалежне підвищення тромбоцитів у межах норми з наступним самостійним поверненням до норми під час лікування Рекормоном, особливо при внутрішньовенному введені препарату. Тому потрібно проводити регулярний моніторинг тромбоцитів протягом перших 8 тижнів лікування.
У новонароджених може спостерігатися незначне підвищення тромбоцитів, особливо на 12 – 14 день життя, тому слід проводити регулярний моніторинг тромбоцитів.
У хворих, які готуються до здачі крові для наступної аутотрансфузії, може бути підвищений рівень тромбоцитів. Тому таким пацієнтам слід проводити щотижневий моніторинг тромбоцитів. При їх збільшенні більше ніж на 150 × 109/л порівняно з вихідним значенням, лікування Рекормоном слід припинити.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю при лікуванні Рекормоном через підвищений гематокрит часто під час гемодіалізу слід збільшувати дозу гепарину.
Рекомендується рання ревізія шунта та своєчасна профілактика тромбозів (наприклад, прийом ацетилсаліцилової кислоти) у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.
При лікуванні Рекормоном слід періодично контролювати рівень калію та фосфатів у сироватці крові. При виникненні гіперкаліємії необхідно тимчасово відмінити Рекормон до нормалізації концентрації калію.
Якщо епоетин бета призначають перед забором аутологічної донорської крові, варто дотримуватись рекомендацій із процедури донорства: кров можна брати тільки у пацієнтів з величиною гематокриту ≥ 33% (або рівнем гемоглобіну не менше 110 г/л). Особливої обережності варто дотримуватись у хворих з масою тіла менше 50 кг. Об’єм крові, що забирається одномоментно, не повинен перевищувати 12% від розрахункового об’єму крові пацієнта.
Рекомендується контролювати артеріальний тиск, в тому чисті між сеансами діалізу, при швидкому підвищенні рівня гематокриту, а в онкологічних хворих – особливо на початку лікування. Підвищення артеріального тиску коригується медикаментозно, а за відсутності ефекту – необхідно зробити тимчасову перерву в лікуванні.
У більшості випадків одночасно з підвищенням гематокриту знижується концентрація феритину в сироватці. Тому усім хворим з анемією ниркового генезу і з концентрацією феритину сироватки менше 100 мкг/л або насиченням трансферину менше 20% рекомендується пероральний прийом препаратів заліза (Fe2+) у дозі 200 – 300 мг/добу. Недоношеним дітям пероральна терапія препаратами заліза в дозі 2 мг Fe2+ на добу повинна призначатися якомога раніше (найпізніше – на 14-й день життя). Дозу заліза коригують у залежності від рівня сироваткового феритину. Якщо він зберігається на рівні нижче 100 мкг/мл або є інші ознаки дефіциту заліза, дозу препаратів заліза варто збільшити до 5 –10 мг/добу і проводити терапію до усунення ознак недостатності заліза.
Хворим з мієломною хворобою, неходжкінськими лімфомами або хронічним лімфоцитарним лейкозом із концентрацією феритину сироватки менше 100 мкг/л, або насиченням трансферину менше 25% рекомендується внутрішньовенне застосування заліза по 100 мг на тиждень. Терапію проводити до усунення ознак недостатності заліза.
При застосуванні Рекормону для збільшення обсягу аутологічної крові, призначеної для наступної аутотрансфузії пацієнтам з метою уникнення гемотрансфузій, потрібно зважити переваги застосування еритропоетину з підвищенням ризику тромбоемболій при його застосуванні. Препарат варто призначати тільки хворим із помірною анемією (рівень гемоглобіну – 10 – 13 г/дл без дефіциту заліза), у тому випадку, якщо неможливо одержати достатню кількість консервованої крові, а для запланованого значного оперативного втручання потрібна велика кількість крові.
У хворих, котрі готуються до здачі крові для наступної аутотрансфузії, з тимчасовим дефіцитом заліза пероральну терапію препаратами заліза (Fe2+) у дозі 300 мг на добу варто починати одночасно з терапією Рекормоном і продовжувати до нормалізації показників феритину. Якщо, незважаючи на пероральну замісну терапію залізом, розвиваються ознаки недостатності заліза (рівень феритину ≤ 20 мкг/л або насичення трансферину менше 20%), необхідно розглянути питання про додаткове внутрішньовенне введення препаратів заліза.
У кожному шприц-тюбику міститься фенілаланін – до 0,3 мг (у дозуваннях 1000 МО – 5000 МО) або до 0,6 мг (30 000 МО). Це варто враховувати для хворих з тяжкими формами фенілкетонурії.
Вплив на ріст пухлин.
Епоетини є факторами росту, що первинно стимулюють продукцію еритроцитів. Рецептори до еритропоетинів також можуть бути експресовані на поверхні клітин різних пухлин. Тому як і інші фактори росту, епоетини можуть стимулювати ріст різних пухлин. У ході двох контрольованих клінічних досліджень при лікуванні епоетинами пацієнтів з різними видами пухлин, включаючи рак голови та шиї, рак молочної залози, були зареєстровані безпричинні випадки смертності. Хворим з онкологічними захворюваннями також слід проводити регулярний моніторинг тромбоцитів та гематокриту.
Вагітність і годування груддю.
Результати дослідженнь на тваринах показали відсутність тератогенної дії еритропоетину. Достатнього досвіду застосування препарату у період вагітності і годування груддю у людини немає.
У період вагітності і годування груддю епоетин бета варто призначати тільки в тому випадку, якщо можливі переваги його застосування для матері перевищують потенційний ризик для дитини (плода).
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати зі складними механізмами.
Препарат не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Отримані насьогодні дані не виявили будь яких взаємодій епоетину бета з іншими препаратами. Щоб уникнути несумісності або зниження активності препарату не можна його змішувати з іншими лікарськими засобами або ін'єкційними розчинами.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 2 – 8 °С (у холодильнику). За необхідності транспортування припускається зміна температурного режиму (до 25 °С), але не більш ніж на 3 дні. Термін придатності – 2 роки.
Умови відпуску.
За рецептом.
Упаковка.
Шприц-тюбик по 1000 МО/0,3 мл, 2000 МО/0,3 мл або 5000 МО/0,3 мл з голкою 27G1/2 у пластиковому контейнері, 6 пластикових контейнерів у картонній коробці.
Шприц-тюбик по 30 000 МО/0,6 мл з голкою 27G1/2 у пластиковому контейнері, 4 пластикових контейнери в картонній коробці.
Виробник.
Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина, дочірнє підприємство Ф.Хоффманн – Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Адреса.
Сандоферштрассе, 116, 68298 Маннхайм, Німеччина.
Перший заступник директора Державного фармакологічного центру
МОЗ України, д.мед.н., проф |
А.М. Морозов |
