Загальна характеристика:
міжнародна непатентована назва: peginterferon alfa-2а;
основні властивості лікарської форми: ПЕГ-інтерферон альфа-2а утворюється при зв’язуванні ПЕГ (біс- монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК, він є похідним продуктом клонованого гену людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах E. coli. Препарат являє собою прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.
Якісний та кількісний склад:
діюча речовина: 1 шприц-тюбик по 0.5 мл містить 135 мкг або 180 мкг ПЕГ-інтерферону альфа-2а;
допоміжні речовини: натрію хлорид, полісорбат 80, спирт бензиловий, натрію ацетат, кислота оцтова, вода для ін’єкцій.
Форма випуску.
Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Імуностимулятори.
Код за АТС L03A B11.
Імунобіологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка.
При зв’язуванні ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а утворюється пегільований інтерферон альфа-2а. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК, він є похідним продуктом клонованого гену людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах E. coli. Структура ПЕГ безпосередньо обумовлює клініко-фармакологічні характеристики Пегасісу. Зокрема, розмір і ступінь розгалуженості ПЕГ з молекулярною масою 40 кДа визначають рівні всмоктування, розподілу і виведення Пегасісу. In vitro інтерферон альфа-2a, як складова частина Пегасісу, має антивірусну та антипроліферативну дію.
Інтерферони зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні клітин, запускаючи складний внутрішньоклітинний сигнальний механізм і швидку активацію транскрипції генів. Стимульовані інтерфероном гени модулюють багато біологічних ефектів, включаючи пригнічення вірусної реплікації в інфікованих клітинах, пригнічення проліферації клітин та імуномодуляцію.
Зниження рівню РНК вірусу гепатиту С (ВГС) у хворих на вірусний гепатит С, які отримували Пегасіс, відбувалося в дві фази. Перша фаза зниження у хворих з повним терапевтичним ефектом відбувалася від 24 до 36 години після першої дози Пегасіса, а друга – за наступні з 4 по 16 тиждень. Пегасіс в дозі 180 мкг на тиждень прискорює виведення віріону та покращує результат вірусологічного контролю у відповідь на лікування в порівнянні з терапією стандартним альфа інтерфероном.
Пегасіс стимулює продукцію ефекторних білків, таких як сироватковий неоптерін та 2’,5’-олігоаденілатсинтетаза в залежності від дози введення. Стимуляція 2’,5’-олігоаденілатсинтетази максимальна після введення разової дози Пегасісу від 135 до 180 мкг, і залишається максимальною протягом однотижневого інтервалу між дозами. Величина і тривалість активності 2’,5’-олігоаденілатсинтетази, що викликана Пегасісом, були знижені у людей старше 62 років та у хворих з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 20 – 40 мл/хв). Клінічне значення цих явищ фармакодинаміки Пегасісу невідомі.
Ефективність
Хронічний гепатит В
У режимі монотерапії протягом 48 тижнів Пегасіс ефективний при лікуванні пацієнтів з HВeAg-позитивним і HВeAg-негативним/анти-HBeAg - позитивним хронічним вірусним гепатитом В у реплікативній фазі, визначеній по рівню ДНК вірусу гепатиту В (ВГВ), підвищеному рівню аланінамінотрансферази (АЛТ) і результатам біопсії печінки, що підтверджували хронічний гепатит. Терапію Пегасісом порівнювали з монотерапією ламівудином (100 мг) і комбінацією Пегасіс/ламівудин (180 мкг/100 мг). Рівень ДНК ВГВ вимірювали за допомогою COBAS AMPLICOR ВГВ MONITOR Assay (поріг визначення: 200 копій/мл). Монотерапія Пегасісом пацієнтів з HВeAg-позитивним хронічним вірусним гепатитом В приводила до HВeAg-сероконверсії у 32% пацієнтів, в порівнянні з 19% в групі, отримуючій ламівудин, зниженню ДНК ВГВ нижче порогу визначення у 32% і 22% пацієнтів та нормалізації рівня АЛТ у 41% і 28% пацієнтів відповідно.
При монотерапії Пегасісом пацієнтів з HВeAg-негативним хронічним вірусним гепатитом В вірусна відповідь (зниження ДНК ВГВ нижче порогу визначення) отримана у 43% пацієнтів в порівнянні з 29% у пацієнтів при монотерапії ламівудином, біохімічна відповідь (нормалізація рівня АЛТ) у 59% і 44% пацієнтів відповідно.
В обох дослідженнях сероконверсія HBsAg відмічалась у 2 – 3% пацієнтів тільки в групах, отримуючих Пегасіс. Не виявлено переваг при комбінованому застосуванні Пегасісу з ламівудином.
Хронічний гепатит С у раніше нелікованих хворих
Клінічні дослідження показали, що Пегасіс при монотерапії або в комбінації з рибавірином ефективний в лікуванні хворих на вірусний гепатит С, включаючи пацієнтів з компенсованим цирозом печінки і пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС.
Вірусна відповідь, яка виражається у досягненні рівня РНК ВГС, який не виявляється при вимірюванні за допомогою COBAS AMPLICOR ВГС-test, версія 2 (поріг визначення 100 копій/мл, еквівалентний 50 МО/мл), стійка вірусна відповідь (СВВ) визначається як негативний результат через 24 тижні (близько 6 місяців) після закінчення лікування.
Пегасіс в режимі монотерапії забезпечує більш виражені стійкі вірусологічну, біохімічну і гістологічну відповіді в порівнянні із звичайною інтерферонотерапією будь-якої категорії хворих, зокрема інфікованих резистентними генотипами вірусів, хворих з високим ступенем вірусемії, з цирозом, а також представників негроїдної раси, покращує результати гістологічного дослідження печінки у хворих без вірусологічної ремісії. При монотерапії Пегасісом в дозі 180 мкг/тиждень протягом 48 тижнів загальна (стійка вірусна відповідь) СВВ відмічалась у 28 – 39% хворих з хронічним гепатитом С без цирозу і з цирозом, що раніше не отримували лікування інтерфероном, в порівнянні з 11 – 19% пацієнтів при терапії інтерфероном альфа-2а в дозі 6 млн МО/3 млн МО протягом 48 тижнів.
У хворих без цирозу і з цирозом печінки терапія Пегасісом в дозі 180 мкг і рибавірином 1000/1200 мг/ добу протягом 48 тижнів приводить до СВВ у 54% і 65% пацієнтів відповідно. Вірусна відповідь залежить від генотипу вірусу. У дослідженнях було отримано обґрунтування вибору режиму терапії з урахуванням генотипу вірусу. На відмінності в режимах терапії не впливають вірусне навантаження і наявність або відсутність цирозу, тому рекомендації для генотипу 1,2,3 не залежать від цих початкових показників. Після комбінованої терапії препаратами Пегасіс 180 мкг/тиждень і рибавірин 800 мг/добу протягом 24 тижнів у дорослих хворих з компенсованим хронічним гепатитом С, підвищеним рівнем АЛТ і гістологічним діагнозом ВГС, які не отримували раніше лікування інтерфероном і (або) рибавірином, стійка вірусна відповідь була досягнута у 84 і 85% пацієнтів з генотипом 2-3 (з низьким і високим вірусним навантаженням відповідно). Комбінація Пегасісу 180 мкг/тиждень і рибавірину 1000/1200 мг/добу була ефективна у 65% і 47% пацієнтів з генотипом 1 вірусу (з низьким і високим вірусним навантаженням відповідно). У більшості хворих, отримуючих Пегасіс, нормалізується або знижується активність АЛТ в сироватці крові. Проте, показник АЛТ може не нормалізуватися до повного завершення курсу лікування Пегасісом навіть у пацієнтів, у яких зникає РНК ВГС. Незалежно від нормалізації АЛТ, визначення концентрації вірусної РНК дозволяє надійніше оцінити ефективність лікування Пегасісом. Перевага терапії Пегасісом в порівнянні з терапією інтерфероним альфа-2а продемонстрована відносно гістологічної відповіді, включаючи пацієнтів з цирозом і пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС. Препарат забезпечує повне пригнічення реплікації вірусу гепатиту С протягом всього 7-денного міждозового інтервалу.
Можливість скорочення тривалості лікування до 24 тижнів у пацієнтів з 1 і 4 генотипом і швидкою вірусологічною відповіддю через 4 тижні лікування базувалась на результатах дослідження, згідно якому стійка вірусна відповідь була отримана у 93% таких пацієнтів. Можливість скорочення тривалості лікування до 16 тижнів у пацієнтів з 2 і 3 генотипом і швидкою вірусологічною відповіддю через 4 тижні лікування базувалась на результатах дослідження, згідно якому стійка вірусна відповідь була отримана у 89% таких пацієнтів, що порівнювано з ефективністю при тривалості лікування 24 тижні (стійка вірусна відповідь була отримана у 94% пацієнтів).
Хронічний гепатит С у хворих, які не відповіли на попередню інтерферонотерапію
В дослідженні MV17150 хворі, які не відповіли на попередню комбіновану терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b і рибавірином були рандомізовані на 4 різні групи лікування: Пегасіс 360 мкг/тиждень протягом 12 тижнів, далі 180 мкг/тиждень протягом 60 тижнів; Пегасіс 360 мкг/тиждень протягом 12 тижнів, далі 180 мкг/тиждень протягом 36 тижнів; Пегасіс 180 мкг/тиждень протягом 72 тижнів; Пегасіс 180 мкг/тиждень протягом 48 тижнів. Всі хворі отримували рибавірин (1000 чи 1200 мг/добу) в комбінації з Пегасісом. Період спостереження після закінчення лікування тривав 24 тижні. Результати лікування (СВВ) представлені в таблиці.
Таблиця. СВВ у хворих, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином
Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною. 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно в ділянку живота чи стегна в комбінації з рибавірином в дозі 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥75 кг протягом 72 тижнів при 1 і 4 генотипі і 48 тижнів при 2 і 3 генотипі. Застосовувати Копегус рекомендовано під час їжи.
Ко-інфекція ВІЛ/ВГС
180 мкг 1 раз на тиждень як монотерапія або в комбінації з рибавірином (800 мг) протягом 48 тижнів незалежно від генотипу. Безпека і ефективність комбінованої терапії з рибавірином в дозі більше 800 мг і тривалістю менше 48 тижнів не вивчена.
Прогнозування ефективності лікування у раніше нелікованих хворих. Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порогу визначення або не менше 2 log10) на 12 тижнів терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Прогностична цінність відсутності СВВ при монотерапії Пегасісом складає 98%. Схожа прогностична цінність відсутності СВВ виявлена у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, що отримували монотерапію Пегасісом або комбіновану терапію Пегасісом і рибавірином (100% і 98% відповідно). Прогностична цінність СВВ 45% і 70% виявлена відповідно у пацієнтів з генотипами 1 і 2/3 при ко-інфекції ВІЛ-ВГС при комбінованій терапії.
Ті пацієнти, у яких не спостерігалася рання вірусна відповідь (яка виражається у досягненні рівня ВГС РНК, який не виявляється, або хоча б двічі зареєстроване десятикратне зниження титру ВГС РНК, в порівнянні з вихідним значенням, до кінця 12 тижня) або на монотерапію Пегасісом, або на комбіновану терапію Пегасісом та рибавірином, навряд чи досягнуть стійкої вірусологічної відповіді при продовженні лікування. Пацієнтам з ранньою вірусологічною відповіддю рекомендується продовжувати лікування до 24 – 48 тижнів. Після визначення ранньої вірусологічної відповіді слід вирішити питання про відміну терапії, оскільки частота стійкої вірусологічної відповіді у пацієнтів, що не відповіли на терапію, складає менше 2%. Проте, у окремих хворих з цирозом може бути виправдане продовження лікування Пегасісом, оскільки гістологічна відповідь може наступати і при відсутності вірусологічної ремісії. Не виявлено переваги терапії тривалістю більше 24 тижнів у хворих з генотипом 2 і 3. Результати досліджень генотипів 5 і 6 недостатні для рекомендацій по режиму дозування.
Прогнозування ефективності лікування у хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною. У хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною, найкращим предиктором відповіді на лікування є зниження вірусного навантаження на 12 тижні терапії (відсутність ВГС РНК, яка визначається як ВГС РНК <50 МО/мл). Негативна прогностична цінність вірусної супресії на 12 тижні є 96% (324/339) і позитивна прогностична є 57% (57/100).
Особливі вказівки по дозуванню (модифікація дози).
Якщо модифікація дози потрібна через побічні клінічні або лабораторні реакції середнього і важкого ступеню, звичайно буває достатньо знизити дозу до 135 мкг. Однак у деяких випадках потрібно зменшувати дозу до 90 мкг або 45 мкг. Після зменшення побічних реакцій можна розглядати питання про збільшення дози, аж до початкової.
Зменшення дози рекомендується при зниженні числа нейтрофілів менше 750 клітин у 1 мкл. У хворих з абсолютним числом нейтрофілів менше 500 клітин у 1 мкл лікування варто перервати, поки цей показник не перевищить 1000 клітин у 1 мкл. Застосування Пегасісу варто відновити в дозі 90 мкг під контролем числа нейтрофілів.
Зменшення дози до 90 мкг рекомендується при зниженні числа тромбоцитів менше 50000 клітин у 1 мкл. У хворих з абсолютним числом тромбоцитів менше 25000 клітин у 1 мкл препарат потрібно відмінити.
У хворих на хронічний гепатит С відзначаються часті коливання підвищеної активності функціональних печінкових проб. При лікуванні Пегасісом, як і іншими альфа-інтерферонами, у тому числі пацієнтів, що знаходяться у вірусологічній ремісії, спостерігалося підвищення активності АЛТ у порівнянні з вихідним рівнем. При прогресуючому підвищенні АЛТ, у порівнянні з показниками до лікування, дозу Пегасісу потрібно спочатку зменшити до 90 мкг. Якщо активність АЛТ продовжує збільшуватися, незважаючи на зниження дози, або супроводжується підвищенням концентрації білірубіну або ознаками печінкової декомпенсації, препарат варто відмінити.
У пацієнтів з хронічним гепатитом В можливе скороминуче підвищення рівню АЛТ, що іноді перевищує верхню межу норми в 10 разів і може свідчити про імунний кліренс. Продовження терапії вимагає частішого контролю рівню АЛТ. При зниженні дози або тимчасовій відміні Пегасісу терапія може бути продовжена або відновлена після нормалізації активності АЛТ.
Пацієнти з депресією. При легкому ступені депресії корекція дози не потрібна, слід проводити спостереження протягом тижня, при стабілізації стану продовжити щотижневе спостереження, при нормалізації стану – звичайний режим спостереження, при погіршенні – специфічна терапія (антидепресанти). При середньому ступені важкості – зниження дози до 135 мкг (в деяких випадках до 90 мкг), спостереження протягом тижня; при стабілізації стану – продовжити прийом препарату в зниженій дозі, при покращенні стану і стабільних симптомах протягом 4 тижнів – звичайний графік спостереження і прийом препарату в зниженій або первинній дозі. При важкій депресії – відміна препарату, консультація психіатра, проведення специфічної терапії.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатністі розпочинати лікування Пегасісом слід з дози 135 мкг на тиждень (див. фармакокінетику та фармакодинаміку у особливих групах хворих). Не дивлячись на стартову дозу або ступінь ниркової недостатності, пацієнти мають бути під спостереженням, а у випадку виникнення побічних явищ необхідно відповідно знизити дозу. Будь ласка, прогляньте інструкцію для застосування рибавірину, щоб отримати інформацію про застосування рибавірину у хворих з хронічною нирковою недостатністю.
Хворим з цирозом печінки (клас А по Чайлд-Пью) корекція дози не потрібна. У хворих з декомпенсованим ураженням печінки застосування Пегасісу не вивчалося.
Корекція дози рибавірину при застосуванні в комбінації з Пегасісом.
Корекція дози рибавірину при застосуванні в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а у пацієнтів з анемією: Hb менше 10 г/дл, але більше 8,5 г/дл (без супутньої серцево-судинної патології) – зниження дози рибавірину до 600 мг/добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері), менше 8.5 г/дл – відміна рибавірину. Зниження Hb на 2 г/дл або більше протягом 4 тижнів терапії у пацієнтів із стабільним серцево-судинним захворюванням в анамнезі – зниження дози рибавірину до 600 мг/добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері), менше 12 г/дл через 4 тижні, не дивлячись на зниження дози - відміна рибавірину.
Після припинення прийому рибавірину можливе поновлення його прийому в дозі 600 мг/добу з подальшим підвищенням до 800 мг/добу на розсуд лікаря. Не рекомендується збільшувати дозу рибавірину до первинної (1000 мг або 1200 мг).
Похилий вік. У хворих похилого віку корекція дози не потрібна.
Діти. Безпека і ефективність препарату у осіб молодше 18 років не встановлені. Розчин Пегасісу для ін'єкцій містить бензиловий спирт, здатний викликати у новонароджених і дітей до 3 років неврологічні та інші ускладнення, іноді фатальні.
Препарати для парентерального застосування перед введенням повинні перевірятися візуально на наявність часток та зміну кольору.
При лікуванні в домашніх умовах пацієнти повинні бути проінформовані про порядок утилізації та застережені про заборону повторного використання одноразових шприців та голок.
Побічна дія.
Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні альфа інтерферонів в моно- чи комбінованій терапії з рибавірином, можуть спостерігатися і при застосуванні окремо Пегасісу та Пегасісу в комбінації з рибавірином.
Частота і вираженість найбільш розповсюджених реакцій при лікуванні Пегасісом, Пегасісом в комбінації з рибавірином та альфа інтерферонами або інтерфероном-альфа разом з рибавірином однакова.
Найпоширеніші побічні реакції при лікуванні Пегасісом або Пегасісом в комбінації з рибавірином були виражені, як правило, легко або помірно і зникали без корекції дози або відміни препарату.
Побічні реакції з частотою ≥10% при лікуванні Пегасісом, Пегасісом/рибавірином (при застосуванні по всім показанням):
- Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювота, діарея, біль в животі.
- Опорно-руховий апарат: міалгії, артралгії.
- Нервова система: головний біль, порушення сну, безсоння, запаморочення (окрім системного), порушення концентрації уваги, депресія, подразливість, неспокій.
- Органи дихання: задишка, кашель.
- Шкіра та її придатки: алопеція, свербіж, дерматит, сухість шкіри.
- Організм у цілому: слабкість, анорексія, зниження ваги, тремор, лихоманка, реакції в місці ін'єкції, біль в спині.
Побічні реакції, що зустрічаються з частотою ≥1%, але менше 10%:
- Інфекції: простий герпес, кандидоз порожнини рота, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, пневмонія.
- Система крові і лімфатична система: лімфоаденопатія, анемія, тромбоцитопенія.
- Ендокринна система: гіпотиреоз, гіпертиреоз.
- Нервова система: порушення пам'яті, порушення смакових відчуттів, парестезії, гіпестезії, слабкість, зміни настрою, нервозність, агресивність, зниження лібідо, мігрень, сонливість.
У пацієнтів, що застосовували Пегасіс або комбіновану терапію Пегасісом та рибавірином у клінічних дослідженнях, як і при лікуванні іншими інтерферонами, описані окремі випадки наступних побічних ефектів: запалення нижніх дихальних шляхів, задишка, легеневі інфільтрати, пневмонія і пневмоніт, у тому числі з летальним наслідком, інфекції шкіри, запалення зовнішнього вуха, ендокардит, депресія, схильність до суїциду, порушення функції печінки, жирова дистрофія печінки, холангіт, злоякісне новоутворення печінки, пептична виразка, гастроінтестінальні кровотечі, зворотні панкреатичні реакції (підвищення амілази та ліпази з або без больового синдрому), артеріальна гіпертензія, суправентрикулярні аритмії, біль в грудній клітині та інфаркт міокарду, перикардит, запаморочення, аутоімунні реакції (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, псоріаз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак), міозити, периферична нейропатія, саркоідоз, емболія легеневої артерії, рак коренів легень, кома і крововилив у головний мозок, офтальмологічна патологія, включаючи крововилив у сітківку, ексудат, тромбоз артерій або вен сітківки.
Лабораторні показники
Гематологія. Як і застосування інших інтерферонів, лікування Пегасісом у дозі 180 мкг супроводжувалося зниженням гематологічних показників, які, як правило, поліпшувалися після корекції дози і поверталися до вихідного рівня в межах 4 – 8 тижнів після припинення терапії (див. «Особлив. застосув.» і «Спосіб застосування»). Хоча нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія частіше виникали у хворих з ко-інфекцією ВІЛ/ВГС, більшість з них коригувались модифікацією дози і використанням факторів росту.
Хоча лікування Пегасісом у дозі 180 мкг супроводжувалося невеликим поступовим зниженням рівня гемоглобіну і гематокриту, модифікація дози з приводу анемії була потрібна менш, ніж 1% хворих, у тому числі з цирозом.
Комбінована терапія Пегасіс + рибавірин у хворих з ХГС, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективна, в достатній мірі не вивчалась у хворих, у яких попереднє лікування було припинене по причині гематологічних побічних ефектів. При лікуванні таких хворих необхідно враховувати ризики і переваги повторного лікування.
Терапія Пегасісом супроводжувалася зниженням як загального числа лейкоцитів, так і абсолютного числа нейтрофілів. Під час монотерапії зниження абсолютного числа нейтрофілів до рівня менше 500 клітин у 1 мкл відзначалося приблизно в 4% пацієнтів з ВГС і 13% з ВІЛ/ВГС.
Застосування Пегасісу супроводжується зменшенням числа тромбоцитів. В клінічних дослідженнях зниження числа тромбоцитів до рівня менш 50000 клітин у 1 мкл відзначалося приблизно в 5% хворих, найчастіше у пацієнтів з цирозом, і тромбоцитів, що мали вихідне число близько 75000 клітин у 1 мкл.
Функція щитоподібної залози. Лікування Пегасісом супроводжувалося клінічно суттєвими змінами лабораторних показників функції щитоподібної залози, що потребували клінічних заходів (див. «Особлив. застосув.»). Частота цих змін була така ж, як при лікуванні іншими інтерферонами.
У 3% пацієнтів з хронічним гепатитом С, отримуючих Пегасіс або Пегасіс з рибавірином відмічено утворення антитіл до інтерферону в низькому титрі. Клінічне значення цього явища невідоме. Кореляція між появою антитіл і ефективністю лікування не виявлена.
ХГС у хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною
В клінічному дослідженні, в яке були включені хворі, у яких була неефективною попередня терапія пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, які отримували повторне лікування протягом 72 і 48 тижнів, Пегасіс був передчасно відмінений у 12% хворих, рибавірин - у 13% хворих по причині побічних ефектів чи відхилень лабораторних показників в групі лікування протягом 72 тижнів. В групі лікування протягом 48 тижнів, Пегасіс передчасно був відмінений у 6%, рибавірин – у 7% хворих. У хворих з цирозом, частота передчасної відміни Пегасісу і рибавірину була вище в групі лікування протягом 72 тижнів, (13% і 15%) у порівнянні з групою 48-тижневого лікування (6% і 6%, відповідно). Пацієнти, яким була відмінена попередня терапія по причині гематологічної токсичності, не включались в дослідження.
В іншому клінічному дослідженні, хворі з вираженим фіброзом чи цирозом (3-6 балів по шкалі Ishak), які не відповіли на попередню терапію, включались в дослідження з вихідною кількістю тромбоцитів 50 000/мм3 і отримували лікування протягом 48 тижнів. В зв’язку з високою частотою вираженого фіброзу/цирозу и низьким вихідним рівнем тромбоцитів у хворих в даному дослідженні, частота гематологічних лабораторних відхилень від норми в перші 20 тижнів дослідження була наступною: гемоглобін <10 г/дл, 26.3%;, абсолютне число нейтрофілів <750/мм3, 30%;, і тромбоцити <50,000/мм3, 13%.
Побічні ефекти, зареєстровані в після реєстраційному періоді: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Зрідка при комбінованому застосуванні Пегасісу з рибавірином було зареєстровано дегідратацію.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до альфа-інтерферонів, до продуктів життєдіяльності E. coli, до поліетиленгліколю або будь-якого іншого компоненту препарату; аутоімунний гепатит, декомпенсований цироз печінки. Цироз з сумою балів ≥6 за шкалою Чайлд-Пью у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ/ВГС. Новонароджені та діти до 3 років. Вагітність, годування груддю. При комбінованій терапії з рибавірином необхідно враховувати протипоказання для застосування рибавірину.
Передозування.
Описані випадки передозування Пегасісу при застосуванні препарату протягом двох днів підряд (без дотримання тижневого інтервалу) і в щоденному застосуванні протягом одного тижня (сумарна доза 1260 мкг на тиждень). Будь-яких незвичайних, серйозних і побічних ефектів, що впливають на лікування, не було ні в одного з цих пацієнтів. У клінічних дослідженнях при раку нирки і хронічному мієлолейкозі препарат застосовували в дозах до 540 і 630 мкг на тиждень. Ознаками токсичності, що обмежують подальше застосування в цих дозах, були слабість, підвищення активності печінкових ферментів і нейтропенія, що можуть виникнути і при лікуванні звичайними інтерферонами.
Особливості застосування.
Лікування Пегасісом повинне проводитися під спостереженням кваліфікованого лікаря, оскільки воно може викликати помірні або важкі побічні ефекти, що потребують зменшення дози, тимчасового переривання або повного припинення терапії.
У хворих, що одержують інтерферони, у тому числі Пегасіс, можуть розвиватися важких психічні побічні реакції. У пацієнтів, які раніше страждали або не страждали психічними захворюваннями, можуть виникнути депресія, суїцидальний настрій і суїцидальні спроби. У хворих з депресією в анамнезі Пегасіс варто використовувати з обережністю, при цьому лікар повинен спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознак депресії. Ще до початку лікування Пегасісом лікарі повинні інформувати пацієнтів про можливість розвитку депресії, а пацієнти повинні негайно повідомляти лікаря про будь-які ознаки депресії; у таких випадках необхідно звернутися за допомогою до психіатра і розглянути питання про доцільність відміни терапії (див. «Побічні дії»).
Лікування препаратами інтерферону, у тому числі Пегасісом та Пегасісом разом з рибавірином, може супроводжуватись серцево-судинними розладами (артеріальною гіпертензією, суправентрикулярною тахікардією, застійною серцевою недостатністю, болем у грудній клітці, інфарктом міокарда), тому рекомендується пацієнтам з існуючими серцево-судинними розладами перед початком лікування проводити електрокардіологічний контроль. Якщо має місце будь-яке порушення з боку серцево-судинної системи, лікування потрібно призупинити або відмінити (див. спосіб застосування та дози).
У пацієнтів з компенсованим цирозом печінки (клас А по Чайлд-Пью) Пегасіс ефективний та безпечний. Безпека та ефективність застосування Пегасісу у пацієнтів з декомпенсованою патологією печінки не встановлені, тому призначати препарат цим хворим не рекомендується. Якщо в ході застосування Пегасісу розвиваються ознаки печінкової декомпенсації, його варто відмінити. У хворих, що отримують лікування Пегасісом, як і іншими альфа-інтерферонами, у тому числі у пацієнтів, що знаходяться у вірусологічній ремісії, спостерігалося підвищення активності АЛТ у порівнянні з вихідним рівнем. Якщо активність АЛТ продовжує збільшуватися, незважаючи на зниження дози, або супроводжується підвищенням концентрації білірубіну або ознаками печінкової декомпенсації, препарат варто відмінити.
Як і по відношенню до інших інтерферонів, необхідно дотримуватись обережності при призначенні Пегасісу у комбінації з іншими потенційно мієлотоксичними препаратами.
При застосуванні Пегасісу, як і при застосуванні білкових препаратів, можуть розвиватися анафілактоїдні реакції. У таких випадках препарат відміняють і негайно призначають відповідну медикаментозну терапію. Скороминучий висип не потребує відміни терапії.
Пегасіс може викликати або погіршувати перебіг гіпо- і гіпертиреозу. При виникненні порушення функції щитоподібної залози або погіршенні перебігу наявних захворювань щитоподібної залози, які не піддаються адекватній корекції, необхідно відмінити препарат.
Гіпо- і гіперглікемія, розвиток цукрового діабету спостерігалися у пацієнтів, що отримували інтерферони альфа. При порушенні глікемічного профілю або декомпенсації наявного цукрового діабету терапію Пегасісом або комбінацію Пегасісу і рибавірину не призначають, а в разі розвитку під час лікування – відміняють.
При лікуванні альфа-інтерферонами описане загострення аутоімунних захворювань, тому у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями Пегасіс варто застосовувати з обережністю.
Застосуванню альфа-інтерферонів супроводжувало загострення псоріазу. Хворим на псоріаз Пегасіс варто призначати з обережністю, а при загостренні захворювання розглянути питання про відміну препарату.
Під час терапії Пегасісом, як і іншими альфа-інтерферонами, описана легенева симптоматика. При наявності персистируючих або наростаючих легеневих інфільтратів, або порушенні функції легень препарат варто відмінити.
У рідких випадках після лікування альфа-інтерферонами описана офтальмологічна патологія. Пацієнти, що мають скарги на погіршення гостроти або звуження полів зору, повинні пройти офтальмологічне обстеження. Ці офтальмологічні розлади можуть бути наслідком інших захворювань, тому рекомендується проводити перед початком лікування Пегасісом або Пегасісом разом з рибавірином офтальмологічний огляд у хворих на цукровий діабет або гіпертензію. Лікування Пегасісом або Пегасісом з рибавірином необхідно відмінити, якщо у хворого виникли або загострились офтальмологічні розлади.
При лікуванні альфа-інтерферонами описані інфекційні захворювання (бактеріальні, вірусні, грибкові). Деякі з них супроводжувались розвитком нейтропенії. При виникненні важких інфекційних ускладнень слід відмінити лікування Пегасі сом та призначити відповідну терапію.
Діти. Безпека та ефективність препарату в осіб молодше 18 років не встановлені. Розчин Пегасісу для ін'єкцій містить бензиловий спирт. Описано рідкі випадки летальних наслідків у новонароджених і грудних дітей, пов’язані з надмірним впливом бензилового спирту. Кількість бензилового спирту, що викликає в новонароджених і грудних дітей явища токсичності або побічних дій, невідома. Тому препарат не слід призначати новонародженим і грудним дітям.
Хворі похилого віку. Згідно даних з фармакокінетики, переносимості та безпеки, отриманих у клінічних дослідженнях, хворим похилого віку корекція дози не потрібна.
Хронічна ВГС-інфекція.
Так як і при лікуванні іншими інтерферонами, під час терапії Пегасісом або Пегасісом/рибавірином, включаючи пацієнтів з вірусологічною відповідю, спостерігається збільшення рівню АЛТ порівняно з вихідним значенням. При прогресуючому збільшенні рівню АЛТ або коли спостерігається збільшення рівню білірубіну при на зниженні дози препарату, лікування слід відмінити.
Хронічна ВГВ-інфекція.
Рекомендується більш частий контроль функції печінки. На відміну від ВГС, зустрічається загострення захворювання і супроводжується як скороминучим, так і значним підвищенням рівня АЛТ. Раптове підвищення АЛТ при терапії Пегасісом у пацієнтів з ВГВ асоціюється з легкими змінами інших лабораторних показників без ознак декомпенсації функції печінки. У половині випадків раптового різкого підвищення рівня АЛТ, що перевищує в 10 разів верхню межу норми, доза Пегасіса була знижена або терапія була тимчасово відмінена до нормалізації показника, тоді як у другої половини пацієнтів терапію продовжували без змін. Рекомендується більш частий контроль функції печінки.
Ко-інфекція ВІЛ-ВГС.
У пацієнтів з ко-інфекцією і вираженим цирозом, отримуючих високоактивну антиретровірусну терапію при комбінованій терапії альфа інтерферонами і рибавірином, включаючи Пегасіс, підвищений ризик розвитку фатальної печінкової недостатності. Під час терапії необхідно ретельно контролювати клінічний статус і функцію печінки. У разі розвитку декомпенсації (Шкала Чайльд-Пью ≥7) терапію слід відмінити.
Лабораторні аналізи.
До початку лікування Пегасісом хворим рекомендується пройти стандартні загальні клінічні і біохімічні аналізи крові. В ході терапії загальні клінічні аналізи крові необхідно повторювати кожні 2 тижня, а біохімічні – кожні 4 тижня; періодично проводити додаткові аналізи.
Пегасіс можна призначати при наступних лабораторних показниках: число тромбоцитів ≥ 90 000 клітин у 1 мкл (у хворих з цирозом або переходом у цироз – 75 000 клітин у 1 мкл), абсолютне число нейтрофілів ≥ 1 500 клітин у 1 мкл, концентрації ТТГ і Т4 у межах норми або функція щитоподібної залози адекватно контролюється. У пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ/ВГС рівень CD4+ лімфоцитів ≥ 200 клітин/мкл або CD4+ ≥ 100 клітин/мкл але < 200 клітин/мкл, а РНК ВІЛ-1 < 5000 копій/мл (ВІЛ-1 Monitor Test v.5).
Терапію Пегасісом супроводжує зниження як загального числа лейкоцитів, так і абсолютного числа нейтрофілів, що зазвичай відбувається в перші 2 тижні терапії (див. «Побічна дія»). У клінічних дослідженнях подальше зниження формених елементів відзначалося рідко. При зниженні абсолютного числа нейтрофілів до рівня менше 750 клітин у 1 мкл рекомендується зменшити дозу препарату (див. «Спосіб застосування»). У хворих з абсолютним числом нейтрофілів менше 500 клітин у 1 мкл препарат варто відмінити, поки абсолютне число нейтрофілів не підвищиться до рівня більше 1000 клітин у 1 мкл. У клінічних дослідженнях Пегасісу зменшення абсолютного числа нейтрофілів було зворотнім після зменшення дози або відміни препарату. Хоча підвищення температури може бути обумовлене грипоподібним синдромом, що часто відзначається на фоні інтерферонотерапії, необхідно виключати інші причини лихоманки, особливо в хворих з нейтропенією.
При лікуванні Пегасісом спостерігалось зниження числа тромбоцитів, що після лікування поверталося до вихідного рівня (див. «Побічна дія»). При зниженні числа тромбоцитів до рівня менше 50000 клітин у 1 мкл рекомендується зменшити дозу препарату, а при зниженні до рівня 25000 клітин у 1 мкл – відмінити препарат (див. «Спосіб застосування»).
Анемія (гемоглобін ≤ 10 г/дл) при клінічних дослідженнях спостерігалась у 10,9% хворих, яким була проведена комбінована терапія Пегасісом та рибавірином. Максимальне зниження гемоглобіну відбувалось на 4 тижні від початку лікування. Повний загальний аналіз крові необхідно зробити перед початком лікування, на 2 і 4 тижні лікування, та періодично повторювати. Якщо при цьому виникають серцево-судинні розлади, лікування рибавірином потрібно призупинити або відмінити.
Як і при лікуванні іншими альфа-інтерферонами, у деяких пацієнтів у ході терапії Пегасісом відзначалося виражене підвищення рівню тригліцеридів у сироватці крові. Перш ніж корегувати дозу, необхідно призначити дієту або медикаментозну терапію з урахуванням концентрації тригліцеридів натщесерце. Після відміни Пегасісу гіпертригліцеридемія швидко зникає.
Вагітність та лактація.
Пегасіс не слід застосовувати у вагітних. Вплив Пегасісу на фертильність у чоловіків та жінок не вивчався. Тератогенні ефекти Пегасісу не вивчалися. При лікуванні Пегасісом, як і іншими альфа-інтерферонами, жінкам дітородного віку варто застосовувати ефективні методи контрацепції.
Пегасіс в комбінації з рибавірином не слід застосовувати вагітним та чоловікам з вагітною жінкою. Жінки дітородного віку та їх партнери при застосуванні комбінованої терапії Пегасісу з рибавірином повинні приймати ефективні протизаплідні засоби.
Невідомо, чи виводиться Пегасіс або рибавірин з грудним молоком. При лікуванні Пегасісом та рибавірином матерям, які годують груддю, слід вирішити питання про припинення терапії або годування, в залежності від необхідності продовження лікування, з метою уникнення потенційного ризику виникнення у немовлят побічних реакцій.
Вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з машинами і механізмами.
Хворих, у яких розвивається запаморочення, сонливість, сплутаність свідомості і слабкість, варто застерегти від керування автомобілем або роботи з машинами і механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
В тривалих клінічних дослідженнях комбінованої терапії Пегасісом і рибавірином ніяких фармакокінетичних взаємодій між цими препаратами не відзначалося.
Альфа-інтерферони можуть вплинути на процеси окисного метаболізму, знижуючи активність ферментів печінкової мікросомальної системи цитохрому Р450. Однак у здорових осіб підшкірне введення Пегасісу у дозі 180 мкг 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів не мало ніякого впливу на фармакокінетику мефенитоїну, дапсону, дебризохину і толбутаміду; отже, у здорових осіб лікування Пегасісом не впливає на метаболічну активність in vivo ізоферментів системи цитохрому Р450 3А4, 2С9, 2С19 і 2D6.
У тому ж дослідженні відзначалося збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) теофіліну, що є маркером активності ізоферменту 1А2 циторому Р450, приблизно на 25%. Пегасіс є помірним інгібітором активністі ізоферменту 1А2 цитохрому Р450. У хворих, що одночасно застосовують теофілін і Пегасіс, необхідно контролювати концентрації теофіліну в сироватці і проводити відповідну корекцію дози теофіліну.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Зберігати в холодильнику при температурі від 2° до 8° С. Не заморожувати, не струшувати.
Термін придатності
3 роки.
Умови відпуску.
За рецептом.
Упаковка.
Шприц-тюбик по 135 мкг/0.5 мл та 180 мкг/0.5 мл № 1, 4 в картонній упаковці.
Виробник.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф.Хоффманн – Ля Рош Лтд, Швейцарія
Вторинне пакування: Ф. Хоффманн – Ля Рош Лтд, Швейцарія
Адреса.
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.
Сандоферштрассе 116, Д-68305 Маннхайм, Німеччина.
Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:
- МОЗ України Головне санітарно-епідеміологічне управління (01001 м. Київ, вул. Грушевського,7, тел.: 253-52-03);
- Державну службу лікарських засобів і виробів медичного призначення (03115 м. Київ, п-т. Перемоги, 120, тел.: 424-72-53);
- ДП ''Науково-експертний інститут лікарських засобів та виробів медичного призначення" (01042, м. Київ, вул. Чигоріна, 18, тел.: 495-16-91);
- Представництво Хоффман-Ла Рош Лтд в Україні (01001 м. Київ, Музейний провулок, 2-б; тел.:490-70-50; факс: 490-70-29).
