Загальна характеристика:
міжнародна непатентована назва: filgrastim;
основні властивості лікарської форми: філграстим відноситься до медичних імунобіологічних препаратів. Філграстим – рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, – глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їхній вихід у кров із кісткового мозку. Філграстим виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК за допомогою E.coli (К12). Препарат являє собою безбарвну, прозору рідину.
Якісний та кількісний склад:
діюча речовина: 1 флакон з 1.0 мл розчину для ін’єкцій містить філграстиму 30 млн ОД (300 мкг);
1 флакон з 1.6 мл розчину для ін’єкцій містить філграстиму 48 млн ОД (480 мкг);
1 шприц-тюбик з 0.5 мл розчину для ін’єкцій містить філграстиму 30 млн ОД (300 мкг);
1 шприц-тюбик з 0.5 мл розчину для ін’єкцій містить філграстиму 48 млн ОД (480 мкг).
допоміжні речовини: кислота оцтова льодова, натрію гідроксид, сорбітол, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Форма випуску.
Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Колонієстимулюючі фактори.
Код за АТС.
L03A А02.
Імунобіологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Гемопоетичний фактор росту. Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається із 175 амінокислот, виробляється штамом К12 Escherichia coli, в геном котрої методом генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) - глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їхній вихід у кров із кісткового мозку. Нейпоген, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 годин після введення, із невеликим збільшенням числа моноцитів. У хворих з тяжкою хронічною нейтропенією Нейпоген може викликати незначне збільшення циркулюючих еозинофілів і базофілів.
Нейпоген дозозалежно збільшує число нейтрофілів з нормальною чи підвищеною функціональною активністю. Після закінчення лікування число нейтрофілів в периферичній крові знижується на 50% протягом 1 – 2 днів і повертається до нормального рівня протягом 1 – 7 днів. Тривалість дії при внутрішньовенному введенні препарату може зменшуватися. Клінічне значення цього явища при багаторазовому застосуванні препарату незрозуміле.
Нейпоген значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії, що нерідко спостерігаються у хворих, які проходять хіміотерапію цитостатиками або мієлоаблативну терапію з наступним пересадженням кісткового мозку.
Хворі, що одержували Нейпоген і цитотоксичну хіміотерапію або мієлоаблативну терапію з наступним пересадженням кісткового мозку, рідше перебувають на госпіталізації і потребують менш тривалого лікування в стаціонарі, а також менших доз антибіотиків у порівнянні з хворими, що одержували тільки цитотоксичну хіміотерапію.
Лікування Нейпогеном значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.
Застосування Нейпогену як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин в периферичний кровообіг. Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків або замість трансплантації кісткового мозку або як у доповнення до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатись після великодозової мієлосупресивної цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою Нейпогену, прискорює відновлення кровотворення, зменшує прояв і тривалість тромбоцитопенії, небезпечність геморагічних ускладнень та потребу в переливанні тромбоцитарної маси після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії.
Ефективність і безпечність Нейпогену у дорослих та дітей, що отримують цитотоксичну хіміотерапію, однакові.
У дітей і дорослих із тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою уродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Нейпоген стабільно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень і пов'язаних із ними проявів.
Призначення Нейпогену пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів та дотримуватись рекомендованих доз антиретровірусної та/чи іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні Нейпогену не спостерігалось.
Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.
Фармакокінетика.
Як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність його сироваткової концентрації від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз концентрації в сироватці перевищували 10 нг/мл протягом 8 - 16 год. Об’єм розподілу в крові становить приблизно 150 мл/кг.
Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація філграстиму з організму перебігає за кінетикою 1-го порядку. Періоду напіввиведення філграстиму становить близько 3,5 години, кліренс дорівнює 0,6 мл/(хв.кг).
Тривале застосування філграстиму до 28 діб після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводить до кумуляції і збільшення періоду напіввиведення.
Показання для застосування.
Нейтропенія, фебрильна нейтропенія у хворих, що одержують інтенсивну мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за виключенням хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також нейтропенія та її клінічні наслідки у хворих, що одержують мієлоаблативну терапію з наступною алогенною чи аутологічною трансплантацією кісткового мозку.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові, у тому числі після мієлосупресивної терапії.
Тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів ≤ 0,5 × 109/л) у дітей і дорослих з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
Стійка нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів ≤ 1,0 × 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій за неможливості використання інших методів лікування.
Особливі групи хворих.
Діти: при застосуванні у дитячій практиці у хворих з тяжкою хронічною нейтропенією і онкологічними захворюваннями профіль безпечності Нейпогену не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації по дозуванню для хворих дитячого віку такі ж, як і для дорослих, що отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Спосіб застосування та дози.
Щоденно у вигляді підшкірних ін’єкцій або у вигляді коротких внутрішньовенних інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози, до тих пір, доки число нейтрофілів не досягне очікуваний мінімум та не повернеться у діапазон нормальних величин. Віддають перевагу підшкірному шляху введення препарату. Вибір шляху введення залежить від конкретного клінічного випадку.
Флакони та шприци-тюбики з Нейпогеном призначені лише для одноразового використання.
Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії.
По 0,5 млн МО (5 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу щоденно у вигляді підшкірної ін’єкції або коротких внутрішньовенних інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози. Першу дозу Нейпогену вводять не раніше, ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Тривалість лікування до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Нейпогену може збільшуватись до 38 днів, в залежності від типу, доз та використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії. Збільшення числа нейтрофілів спостерігається звичайно через 1 – 2 дні після початку лікування Нейпогеном. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати лікування Нейпогеном до тих пір, доки число нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум та не досягне нормальних значень. Не рекомендується відміняти Нейпоген раніше часу, до переходу числа нейтрофілів через очікуваний мінімум. Лікування слід зупинити, якщо абсолютне число нейтрофілів після максимального зниження числа нейтрофілів досягло 1,0 × 109/л.
Після мієлоаблативної терапії з наступною аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку.
Підшкірно або у вигляді інфузії в 5% розчині глюкози. Початкова доза – 1,0 млн МО (10 мкг)/кг на добу внутрішньовенно крапельно протягом 30 хв. або 24-х годин, або ж шляхом безупинної підшкірної інфузії протягом 24 годин, розчинивши Нейпоген у 20 мл 5% розчину глюкози. Першу дозу Нейпогену слід вводити не раніше, ніж через 24 год після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку – не пізніше ніж через 24 год після інфузії кісткового мозку. Тривалість лікування не більше 28 днів
Після максимального зниження числа нейтрофілів (надир), добову дозу слід скорегувати залежно від динаміки числа нейтрофілів. Якщо число нейтрофілів перевищує 1,0 × 109/л протягом трьох днів поспіль, дозу Нейпогену зменшують до 0,5 млн. МО/кг/добу; потім, якщо абсолютне число нейтрофілів перевищує 1,0 × 109/л протягом трьох днів поспіль, Нейпоген відміняють. Якщо в період лікування абсолютне число нейтрофілів знижується менше 1,0 × 109/л, дозу Нейпогену потрібно збільшити знову відповідно до наведеної вище схеми.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) після мієлосупресивної терапії з наступною аутологічною трансфузією ПСКК з (або без) трансплантації кісткового мозку або у пацієнтів з мієлоаблативною терапією з наступною трансфузією ПСКК.
По 1,0 млн МО (10 мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін’єкції 1 раз на добу або безупинної 24-годинної підшкірної інфузії протягом 5 – 7 днів поспіль. Для інфузії Нейпоген слід розчинити у 20 мл 5% розчину глюкози При цьому достатньо двох процедур лейкаферезу поспіль на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Призначення Нейпогену слід продовжувати до останнього лейкаферезу.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) після мієлосупресивної терапії.
По 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум та не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютна кількість нейтрофілів підніметься з показників < 0,5 × 109/л до > 5,0 × 109/л. Хворим, що не отримували інтенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації.
По 1,0 млн МО (10 мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін’єкції протягом 4 – 5 днів. Лейкаферез проводять з 5-го дня та за необхідності до 6 дня з метою отримати CD34+ ≥ 4 × 106 клітин/кг маси тіла реципієнта. Ефективність та безпечність у здорових донорів молодше 16 та старше 60 років не вивчалась.
Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН).
Щоденно підшкірно одноразово або за декілька введень. При вродженій нейтропенії: початкова доза - по 1,2 млн МО (12 мкг)/кг на добу, при ідіопатичній або періодичній нейтропенії: по 0,5 млн МО (5 мкг)/кг до стабільного перевищення числа нейтрофілів 1,5 × 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу для підтримки цього рівня. Для підтримки потрібної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1 – 2 тижні лікування, в залежності від реакції хворого на терапію, початкову дозу препарату можна подвоїти або вдвічі зменшити. У подальшому кожні 1 – 2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримання числа нейтрофілів у діапазоні 1,5 – 10 × 109/л.
У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким збільшенням дози. У 97% хворих, що позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при призначенні доз до 24 мкг/кг на добу. Добова доза Нейпогену не повинна перевищувати 24 мкг/кг.
Нейтропенія при ВІЛ-інфекції.
Початкова доза 0,1 – 0,4 млн ОД (1 – 4 мкг)/кг/добу одноразово у вигляді підшкірної ін’єкції до нормалізації кількості нейтрофілів. Максимальна добова доза складає не більше 10 мкг/кг. Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай досягається через 2 дні. Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза складає 300 мкг/добу у вигляді підшкірних ін’єкцій 2 – 3 рази на тиждень через день. У подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози та тривале призначення препарату для підтримки числа нейтрофілів > 2,0 × 109/л.
Особливі вказівки щодо дозування.
Літній вік: спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.
Діти: при застосуванні у дитячій практиці у хворих з ТХН і онкологічними захворюваннями профіль безпечності Нейпогену не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації по дозуванню для хворих дитячого віку такі ж, як і для дорослих, що отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Корекція дози не потребується у пацієнтів з тяжкою нирковою та печінковою недостатністю, так як їхні фармакокінетичні та фармакодинамічні показники подібні до таких у здорових добровольців.
Вказівки щодо розведення препарату.
Нейпоген розводять 5% розчином глюкози, не допускають розведення 0,9% розчином натрію хлориду. Розведений Нейпоген може адсорбуватися склом і пластмасами. Якщо Нейпоген розводиться до концентрації менше 1,5 млн МО (15 мкг) в 1 мл, то у розчин слід додавати сироватковий альбумін людини, щоб кінцева концентрація альбуміну склала 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об'ємі розчину 20 мл сумарні дози Нейпогену менше 30 млн МО (300 мкг) варто вводити з додаванням 0,2 мл 20% розчину альбуміну. Нейпоген при розведенні 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози з альбуміном сумісний зі склом і деякими пластмасами, у тому числі полівінілхлоридом, поліолефином (сополімер поліпропілену і поліетилену) і поліпропіленом.
Ні в якому разі не рекомендується розводити препарат до кінцевої концентрації менше 0,2 млн МО (2 мкг) в 1 мл.
Готовий розчин Нейпогену зберігається при температурі від 2 ° до 8 °С не більше 24 год.
Флакони та шприц-тюбики з препаратом призначені лише для одноразового використання
Побічна дія.
Організм у цілому: головний біль, втомлюваність, реакції в місці ін’єкції (менше, ніж у 2% хворих з ТХН).
Кістково-м’язова система: часто: слабкий або помірний (10%), інколи сильний (3%) біль в кістках та м’язах, котрий часто знімається звичайними анальгетиками; артралгії, остеопороз, гострий подагровий артрит, загострення ревматоїдного артриту.
Шлунково-кишковий тракт: діарея, гепатомегалія.
Серцево-судинна система: дуже рідко: артеріальна гіпотензія, що минає та не потребує медикаментозного корегування; шкірний васкуліт (при тривалій терапії у 2% хворих з ТХН); аритмії (зв'язок з прийомом препарату не встановлений), судинні порушення (венозно-оклюзійна хвороба, зв'язок з прийомом препарату не встановлений).
Органи дихання: інфільтрати в легенях, респіраторний дистрес-синдром дорослих, дихальна недостатність; інтерстиціальна пневмонія, можливо із несприятливим прогнозом (після хіміотерапії, особливо схем, що включають блеоміцин, зв'язок з прийомом Нейпогену не встановлений).
Шкіра та її похідні: алопеція, шкірний висип, рідко – синдром Світа (фебрильний гострий дерматоз, зв'язок з прийомом Нейпогену не встановлений).
Кров та лімфатична система: спленомегалія, біль уверхньому лівому квадранті живота,; рідко: тромбоз судин, дуже рідко: розрив селезінки; тромбоцитопенія, анемія та носові кровотечі (при тривалому застосуванні), лейкоцитоз, мієлодиспластичний синдром і лейкоз (у 3% хворих з тяжкою вродженою нейтропенією (синдром Костманна) (зв'язок з прийомом Нейпогену не встановлений).
Сечостатева система: рідко: слабка або помірна дизурія.
Реакції гіперчутливості: рідко: висип. Більша половина реакцій гіперчутливості пов’язана з введенням першої дози, частіше після внутрішньовенного застосування препарату. Інколи відновлення лікування супроводжується рецидивом симптомів.
Лабораторні показники: зворотне, дозозалежне слабке або помірне підвищення вмісту лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, γ-глутамілтрансферази, гіперурикемія, гіпоглікемія після їди, що минає; дуже рідко: протеїнурія, гематурія.
Нейпоген не збільшує частоту побічних реакцій на цитотоксичну терапію. Небажані явища, що з однаковою частотою спостерігалися у хворих, які отримували Нейпоген/хіміотерапію і плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, шкірний висип, біль у грудній клітці, загальну слабкість, біль у горлі, закрепи, неспецифічний біль (без уточнення діагнозу).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до філграстиму або до будь-якого компонента препарату.
Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) із цитогенетичними порушеннями.
Нейпоген не слід використовувати з метою збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів вище рекомендованих.
Одночасне призначення цитотоксичної хіміо- та променевої терапії.
З обережністю: злоякісні та передпухлинні захворювання мієлоїдного характеру (в тому числі гострий мієлоїдний лейкоз de novo і вторинний).
В комбінації з високодозованою хіміотерапією.
Передозування.
Випадки передозування не спостерігались. Через 1 - 2 дні після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів звичайно знижується на 50% та повертається до нормального рівня через 1 - 7 днів.
Особливості застосування.
Лікування Нейпогеном повинно проводитись лише під контролем онколога або гематолога, які мають досвід застосування Г-КСФ за наявності необхідних діагностичних можливостей. Процедури мобілізації і аферезу клітин повинні проводитись в онкологічному або гематологічному центрі, які мають досвід роботи в цій області та можливість адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.
а) ріст злоякісних клітин
Безпечність та ефективність застосування Нейпогену у хворих із мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях препарат не показаний. Особливу увагу слід звертати на диференціальний діагноз між гострим мієлолейкозом і бластним кризом хронічного мієлолейкозу.
Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор людини може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і по відношенню до деяких немієлоїдних клітинах.
б) хворі, що одержують цитотоксичну хіміотерапію
Лейкоцитоз: у менш ніж 5% хворих, що одержували Нейпоген у дозах понад 0,3 млн МО (3 мкг)/кг на добу), число лейкоцитів збільшувалося до 100 × 109/л і більше. Будь-яких побічних явищ, що безпосередньо були б пов'язані з таким лейкоцитозом, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов'язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування Нейпогеном потрібно регулярно визначати число лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму воно перевищить 50 × 109/л, Нейпоген варто негайно відмінити. Якщо Нейпоген застосовується для мобілізації ПСКК, його відміняють у тому випадку, коли число лейкоцитів перевищить 70 × 109/л.
Ризик, пов'язаний із високодозовою хіміотерапією: особливу обережність варто виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення результату не було, а підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні реакції (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів).
Монотерапія Нейпогеном не запобігає тромбоцитопенії й анемії, що обумовлені мієлосупресивною хіміотерапією. Через можливість застосування вищих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем), хворий може зазнавати більшого ризику тромбоцитопенії й анемії. Рекомендується регулярно двічі на тиждень робити аналіз крові та визначати число тромбоцитів і гематокрит. З особливою обережністю слід застосовувати однокомпонентні або комбіновані хіміотерапевтичні схеми, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію.
в) хворі з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)
Трансформація в лейкоз або передлейкоз: особливо обережними треба бути при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз. До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
У невеликої кількості (3%) хворих з тяжкою вродженою нейтропенією (синдром Костмана), що отримували Нейпоген, спостерігався мієлодиспластичний синдром і лейкоз (МДС). Мієлодиспластичний синдром і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання; їхній зв'язок із лікуванням Нейпогеном не визначений. Близько у 12% хворих з вихідною нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі моносемія 7. Якщо у хворого із синдромом Костмана виявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зважити ризик і користь продовження терапії Нейпогеном. При розвитку мієлодиспластичного синдрому або лейкозу Нейпоген слід відмінити. Досі ще не зрозуміло, чи сприяє тривале лікування Нейпогеном хворих з тяжкою вродженою нейтропенією (синдромом Костмана) розвитку цитогенетичних аномалій, МДЦ та лейкозу. Хворим із синдромом Костмана рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.
Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз були виявлені при тривалому застосуванні Нейпогену (> 5 років) у пацієнтів (9,1%) з тяжкою хронічною нейтропенією. Зв'язок цих захворювань із прийомом препарату не відомий.
Формула крові: потрібно ретельно контролювати число тромбоцитів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування Нейпогеном. При тяжкій хронічній нейтропенії протягом перших тижнів початкового лікування клінічний аналіз крові та кількість тромбоцитів визначають двічі на тиждень, при стабільному стані пацієнта – 1 раз на місяць. Якщо у хворого з'являється тромбоцитопенія (число тромбоцитів стабільно нижче 100 × 109/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення його дози. Потрібно спостерігати також і за іншими змінами формули крові, що вимагають ретельного контролю, у тому числі анемія і транзиторне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників.
Інше: варто виключити такі причини транзиторної нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування Нейпогеном. Під час клінічних досліджень у 31% хворих з тяжкою хронічною нейтропенією при пальпації виявлялася спленомегалія. При рентгенографії збільшення об'єму виявляється незабаром після початку лікування і має тенденцію до стабілізації. Зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення селезінки; у 3% хворих була потрібною спленектомія. Розміри селезінки слід контролювати регулярно шляхом пальпації.
У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія і протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі.
Безпечність та ефективність застосування препарату в новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.
г) хворі, що проходять мобілізацію ПСКК
Після трансплантації кісткового мозку проводять аналіз крові та визначають кількість тромбоцитів тричі на тиждень.
Мобілізація: порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (тільки філграстим або в комбінації з мієлосупресивною терапією) на одній і тій же популяції хворих не проводилось. Вибір методу мобілізації слід проводити в залежності від загальної мети лікування даного хворого.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами: у хворих, яким у минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатнього збільшення ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥ 2.0 × 106 CD34+/кг) або прискорення нормалізації числа тромбоцитів.
Деякі цитостатики мають особливу токсичність стосовно клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з Нейпогеном ефективне при активації ПСКК.
Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на число клітин-попередників, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують використання клітин-попередників.
Оцінка кількості периферичних стовбурових клітин крові: оцінюючи число ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою Нейпогену, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу числа CD34+-клітин розрізняються залежно від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхнього числа, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.
Існує складна, але стабільна статистична залежність між числом введених в реінфузію CD34+-клітин і швидкістю нормалізації числа тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.
Мінімальна кількість ПСКК, що дорівнює чи перевищує 2,0 × 106 CD34+-клітин/кг призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, майбуть супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість менша за вказану – більш повільною нормалізацією картини крові.
д) мобілізація ПСКК у здорових донорів
Процедури мобілізації та афереза клітин повинні проводитись в центрі, що має досвід роботи в цій області. Мобілізація ПСКК можлива тільки за умови відповідності лабораторних параметрів, особливо гематологічних показників донора, критеріям вибору. Транзиторний лейкоцитоз (лейкоцити більше 50 × 109/л) спостерігалось у 41% здорових донорів, більше 75 × 109/л – у 2% здорових донорів. Транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100 × 109/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігається у 35% донорів. Крім того було зареєстровано 2 випадки тромбоцитопенії менше 50 × 109/л після проведення процедури лейкаферезу.
За необхідності проведення більше одного лейкаферезу, необхідно контролювати кількість тромбоцитів перед кожною процедурою аферезу, особливо, коли кількість тромбоцитів менше 100 × 109/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість нейтрофілів менше 75 × 109/л, при призначенні антикоагулянтів або при відомих порушеннях гомеостазу. Нейпоген слід відмінити, або знизити дозу, якщо кількість лейкоцитів більше 70 × 109/л.
У здорових донорів необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації.
Враховуючи поодинокі випадки розриву селезінки після призначення Г-КСФ здоровим донорам, рекомендується контролювати її розміри (пальпація, УЗД).
На даний час продовжується тривале спостереження за безпечністю застосування Нейпогену здоровими донорами. Немає даних про випадки порушення гемопоезу у здорових донорів впритул до 4-х років після призначення Нейпогену. Проте в центрі аферезу рекомендується проводити систематичний моніторинг тривалої безпечності застосування препарату у здорових донорів.
Особливі вказівки для реципієнтів алогенних ПСКК, що отримані за допомогою Нейпогену.
Застосування алогенного трансплантату ПСКК може асоціюватися із збільшенням ризику розвитку гострої чи хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» у порівнянні з трансплантацією кісткового мозку.
е) Нейтропенія у ВІЛ-пацієнтів.
При лікуванні Нейпогеном необхідно регулярно проводити розгорнутий аналіз крові (абсолютну кількість нейтрофілів (АКН), еритроцитів, тромбоцитів і т.д.) щоденно протягом перших декількох днів, потім двічі на тиждень протягом перших 2 тижнів, та кожен тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. З урахуванням коливання значень АКН, для визначення дійсного максимального зниження АКН (надир), забір крові необхідно проводити перед призначенням наступної дози препарату.
Хворим з інфекційними захворюваннями та інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, комплексом Micobacterium avium) або з пухлинними ураженнями кісткового мозку (лімфома) терапію філграстимом проводять одночасно з терапією, спрямованою проти цих станів.
є) Інші особливі запобіжні заходи
У пацієнтів з серповидно-клітинною анемією необхідно регулярно проводити аналіз крові та враховувати можливість розвитку спленомегалії і тромбозу судин.
Хворим із кістковою патологією та остеопорозом, що отримують безперервне лікування Нейпогеном протягом більш ніж 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.
Дія Нейпогену у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Нейпоген збільшує число нейтрофілів шляхом впливу, насамперед, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому в хворих із зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, після інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ступінь підвищення числа нейтрофілів може бути нижчим.
Нейпоген містить сорбітол в концентрації 50 мг/мл, тому пацієнтам із спадковою непереносимістю фруктози слід бути обережними.
При виникненні респіраторного дистрес-синдрому у дорослих препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування.
Вагітність і лактація.
Безпечність Нейпогену для вагітних не встановлена. Можливе проходження Нейпогену через плацентарний бар’єр. При призначенні Нейпогену вагітним варто співвіднести очікуваний терапевтичний ефект із можливим ризиком для плода.
У дослідженнях на щурах і кролях даних щодо тератогенності Нейпогену отримано не було. У кролів спостерігалася підвищена частота викиднів, однак аномалій розвитку не відзначалося.
Невідомо, чи проникає Нейпоген у грудне молоко, тому застосовувати Нейпоген у матерів-годувальниць не рекомендується
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Безпечність та ефективність введення Нейпогену в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, що діляться швидко, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати Нейпоген в інтервалі за 24 години до або після введення цих препаратів не рекомендується. При одночасному призначенні Нейпогену і 5-фторурацилу, тяжкість нейтропенії може збільшитись. Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами не відома.
Враховуючи, що літій стимулює вихід нейтрофілів, можливе посилення дії Нейпогену при комбінованому призначенні, але такі дослідження не проводились.
Не можна змішувати Нейпоген з 0,9% розчином натрію хлориду через фармацевтичну несумісність.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від +2 ° до +8 °С (у холодильнику).
Готовий розчин Нейпогену зберігається при температурі від + 2 ° до + 8 ° С не більше 24 год.
Термін придатності.
2 роки.
Умови відпуску.
За рецептом.
Пакування
Флакони. По 30 млн ОД мл/1,0 мл або 48 млн ОД/1,6 мл у флаконі. 5 флаконів у картонній упаковці.
Шприц-тюбики. По 30 млн ОД мл/0,5 мл або 48 млн ОД/0,5 мл у шприц-тюбику. 1 шприц-тюбик у картонній упаковці.
Виробник.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцарія.
Препарат Neupogen® продається за ліцензією компанії Кирин-Амген Інк.
Препарат Neupogen® є зареєстрованою торговою маркою компанії Амген Інк.
Адреса.
Грензахерштрасе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.
Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:
- МОЗ України Головне санітарно-епідеміологічне управління (03115 м. Київ, вул. Грушевського,7, тел.: 253-52-03);
- Державну службу лікарських засобів та виробів медичного призначення (01001 м. Київ, п-т. Перемоги, 120, тел.: 424-72-53);
- ДП "Науково-експертний інститут лікарських засобів і виробів медичного призначення" (01042, м. Київ, вул. Чигоріна, 18, тел.: 495-16-91);
- Представництво Хоффман-Ла Рош Лтд в Україні (01001 м. Київ, Музейний провулок, 2-б; тел.:490-70-50; факс: 490-70-29).
