Загальна характеристика:
міжнародна непатентована назва: methoxy polyethylene glycol-epoetin beta;
основні властивості лікарської форми: метокси поліетилен гліколь-епоетин бета – перша молекула нового класу безперервних активаторів рецепторів еритропоетину, ковалентний кон’югат білку, що синтезується шляхом використання технології рекомбінантної ДНК в клітинах яєчника китайського хом’яка, з лінійним поліетиленгліколем (ПЕГ). Маса молекули складає приблизно 60 кДа. Препарат являє собою прозорий розчин, безбарвний чи злегка жовтуватого кольору.
Склад:
1 шприц-тюбик з 0,3 мл розчину для ін’єкцій містить 50, 75, 100, 150, 200, 250 мкг метокси поліетилен гліколь-епоетин бета та 1 шприц-тюбик з 0,6 мл розчину для ін’єкцій містить 800 мкг метокси поліетилен гліколь-епоетин бета;
1 флакон з 1,0 мл розчину для ін’єкцій містить 50, 100, 200, 300, 1000 мкг метокси поліетилен гліколь-епоетин бета;
допоміжні речовини: натрію фосфат моногідрат одноосновний, натрію сульфат, манітол, метіонін, полоксамер 188, вода для ін’єкцій.
Форма випуску.
Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антианемічні засоби.
Код за АТС.
B03X A03.
Імунобіологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Метокси поліетилен гліколь-епоетин бета – перша молекула нового класу безперервних активаторів рецепторів еритропоетину, ковалентний кон’югат білку, що синтезується шляхом використання технології рекомбінантної ДНК в клітинах яєчника китайського хом’яка, з лінійним поліетиленгліколем (ПЕГ). Маса молекули складає приблизно 60 кДа.
Мирцера – хімічно синтезований тривалий активатор рецепторів еритропоетину. Метокси поліетилен гліколь-епоетин бета відрізняється від еритропоетину вбудованим амідним зв’язком між N-кінцевою аміногрупою чи ε-аміногрупою лізину, переважно Lys52 і Lys45 і метоксиполіетиленгліколь бутановою кислотою. При цьому утворюється метокси поліетилен гліколь-епоетин бета з молекулярною масою близько 60000 дальтон, молекулярна маса поліетиленгліколю складає 30000 дальтон.
На відміну від еритропоетину, Мирцера продемонструвала іншу активність на рецепторному рівні, яка характеризується більш повільним з’єднанням і більш швидким відділенням від рецептору. Мирцера проявляє знижену специфічну активність in vitro та підвищену активність in vivo, а також характеризується більш тривалішим періодом напіввиведення. Вказані відмінні фармакологічні властивості дозволяють застосовувати Мирцеру з частотою один раз на місяць.
Механізм дії
Мирцера стимулює еритропоез шляхом взаємодії з рецепторами до еритропоетину на клітинах-попередниках кісткового мозку. Природній гормон еритропоетин, первинний фактор еритроїдного розвитку, виробляється нирками і виділяється в судинне русло у відповідь на гіпоксію. У відповідь на гіпоксію еритропоетин взаємодіє з клітинами-попередниками еритропоезу, що призводить до збільшення числа еритроцитів.
Клінічні дослідження ефективності
В рандомізованих контрольованих дослідженнях у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які не отримують діаліз, на фоні лікування Мирцерою корекція анемії була досягнута у 97,5% пацієнтів. Протягом перших 8 тижнів лікування кількість пацієнтів, у яких рівень гемоглобіну перевищив 13 г/дл, склала 11,4% в групі отримання Мирцери та 34% – в групі активного порівняння.
На даний час були проведені 4 рандомізовані контрольовані дослідження пацієнтів, які знаходяться на діалізі та отримують дарбепоетин альфа чи епоетин. Пацієнти були рандомізовані на терапію еритропоетинами, які отримували раніше, та на перехід лікування Мирцерою з метою досягнення стабільного рівню гемоглобіну. В період оцінювання (29 – 36 тиждень) середній рівень та медіана рівню гемоглобіну у пацієнтів, які отримували Мирцеру, фактично був ідентичний вихідному рівню гемоглобіну.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні та фармакологічні властивості Мирцери завдяки тривалому періоду напіввиведення дозволяють вводити препарат один раз на місяць. Період напіввиведення після внутрішньовенного введення Мирцери в 15 – 20 разів довше у порівнянні з рекомбінантним людським еритропоетином.
Фармакокінетика Мирцери вивчалась у здорових добровольців та у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та анемією, включаючи хворих, які отримують та не отримують діаліз.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю кліренс та об’єм розподілу метокси поліетилен гліколь-епоетину бета не залежить від дози.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю фармакокінетика Мирцери вивчалась після введення першої дози і після введення на 9 і 19 чи 21 тиждень. При багаторазовому введенні препарату не відбувалось зміни кліренсу, об’єму розподілу і біодоступності метокси поліетилен гліколь-епоетину бета. При введенні Мирцери з частотою один раз на 4 тижні у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю не відмічалось значного накопичення метокси поліетилен гліколь-епоетину бета, що підтверджується коефіцієнтом накоплення 1,03. При введенні препарату з частотою один раз на 2 тижні коефіцієнт накоплення склав 1,12.
Порівняння концентрації метокси поліетилен гліколь-епоетину бета в сироватці, яка визначалась перед та після проведення гемодіалізу у 41 пацієнта з хронічною нирковою недостатністю, продемонструвало, що гемодіаліз не впливає на фармакокінетику Мирцери.
Аналіз 126 пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю показав відсутність різниці в фармакокінетичних показниках у пацієнтів, що отримують та не отримують діаліз.
Результати дослідження у 42 здорових добровольцях свідчать, що місце підшкірного введення (живіт, плече чи стегно) не впливало на фармакокінетику, фармакодинаміку та місцеву переносимість Мирцери. В зв’язку з цим всі вказані ділянки для введення підходять для підшкірних ін’єкцій Мирцери.
Всмоктування:
Всмоктування після підшкірного введення:
Після підшкірного введення пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю максимальні концентрації метокси поліетилен гліколь-епоетину бета в сироватці відмічались через 72 години (в середньому) після введення.
Абсолютна біодоступність метокси поліетилен гліколь-епоетину бета після підшкірного введення склала 62 % і 54 % у пацієнтів на діалізі та у пацієнтів, які не перебувають на діалізі, відповідно.
Розподіл:
Дослідження у 400 пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю показали, що об’єм розподілу метокси поліетилен гліколь-епоетину бета складає близько 5,1.
Виведення:
Після внутрішньовенного введення пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю період напіввиведення метокси поліетилен гліколь-епоетину бета складає 134 години (близько 5,6 днів). Загальний системний кліренс складає 0,494 мл/годину на кг. Після підшкірного введення період напіввиведення термінальної фази складає 139 годин (близько 5,8 днів).
Фармакокінетика в особливих випадках
Печінкова недостатність
Дослідження фармакокінетики метокси поліетилен гліколь-епоетину бета у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводились.
Інші випадки
Був проведений демографічний аналіз, в якому досліджувався потенційний вплив демографічних характеристик на фармакокінетику Мирцери. Результати аналізу показали відсутність необхідності корекції стартової/початкової дози в залежності від віку, статі та раси, а також відсутність різниці в фармакокінетичних показниках у пацієнтів, які отримують та не отримують діаліз.
Показання для застосування.
Лікування анемії, пов’язаної з хронічними захворюваннями нирок, включаючи пацієнтів, які не отримують та отримують діаліз.
Особливі групи хворих
Діти:не рекомендується лікування Мирцерою у дітей віком до 18 років у зв’язку з відсутністю даних про ефективність та безпеку застосування препарату.
Спосіб застосування та дози.
Стандартний режим дозування
Мирцера вводиться з меншою частотою, ніж інші засоби, стимулюючі еритропоез внаслідок більш тривалого часу напіввиведення.
Лікування Мирцерою слід здійснювати під наглядом лікаря.
Препарат слід застосовувати після досягнення розчином кімнатної температури.
Лікування анемії у хворих з хронічною нирковою недостатністю
Препарат може застосовуватись підшкірно (п/к) чи внутрішньовенно (в/в) в залежності від клінічної ситуації.
Мирцера вводиться п/к в ділянку живота, плеча чи стегна. Вказані ділянки однаково підходять для п/к введення.
Рівень гемоглобіну необхідно контролювати кожні 2 тижні до його стабілізації, з подальшим періодичним контролем.
Пацієнтам, які на даний час не отримують лікування засобами, стимулюючими еритропоез
Рекомендована початкова доза Мирцери складає 0,6 мкг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні п/к чи в/в з метою досягнення рівня гемоглобіну вище 11 г/дл (6,83 ммоль/л).
При прирості рівня гемоглобіну менше 1 г/дл (0,621 ммоль/л) протягом одного місяця, дозу Мирцери необхідно збільшити приблизно на 50% від початкової дози. Подальше підвищення дози Мирцери на 50% можна проводити через місяць до досягнення індивідуального цільового рівня гемоглобіну.
При зростанні рівня гемоглобіну більше, ніж на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в перший місяць лікування, дозу Мирцери необхідно зменшити приблизно на 50 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 14 г/дл (8,69 ммоль/л), лікування слід перервати до моменту зниження рівня гемоглобіну нижче 13 г/дл (8,07 ммоль/л), після чого відновити введення Мирцери в дозі, яка складає 50% від тієї, що вводилась раніше. Клінічно значиме зниження рівня гемоглобіну може не відбуватись протягом кількох тижнів після зниження дози чи переривання лікування.
Корекція дози препарату не повинна проводитись частіше одного разу на місяць.
Пацієнтам, які на даний час отримують лікування засобами, стимулюючими еритропоез
Пацієнти, які на даний час отримують лікування засобами, які стимулюють еритропоез, можуть бути переведеними на терапію Мирцерою з частотою введення один раз на місяць, чи один раз на 2 тижні внутрішньовенно чи підшкірно. Початкова доза Мирцери розраховується на основі тижневої дози дарбепоетину альфа чи епоетину, яка вводилась на момент заміни (табл.1,2). Перше введення Мирцери повинне бути виконане в день запланованого введення раніше застосовуваних дарбепоетину альфа чи епоетину.
Таблиця 1. Переведення на лікування Мирцерою з епоетину
| Тижнева доза епоетину (одиниць/тиждень), яка застосовувалась раніше |
Доза Мирцери |
| 1 раз на місяць (мкг/місяць) |
1 раз на 2 тижні (мкг/ 2 тижні) |
| < 8000 |
120 |
60 |
| 8000-16000 |
200 |
100 |
| > 16000 |
360 |
180 |
Таблиця 2. Переведення на лікування Мирцерою з дарбепоетину альфа
| Тижнева доза дарбепоетину альфа (мкг/тиждень), яка застосовувалась раніше |
Доза Мирцери |
| 1 раз на місяць (мкг/місяць) |
1 раз на 2 тижні (мкг/ 2 тижні) |
| <40 |
120 |
60 |
| 40-80 |
200 |
100 |
| >80 |
360 |
180 |
Для підтримання цільового рівню гемоглобіну вище 11 г/дл (6,83 ммоль/л) місячна доза препарату може бути збільшена на 25%.
При зростанні рівню гемоглобіну більше, ніж на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) протягом місяця, дозу Мирцери необхідно зменшити приблизно на 50%. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 14 г/дл (8,69 ммоль/л) лікування слід перервати до моменту зниження рівню гемоглобіну нижче 13 г/дл (8,07 ммоль/л), після чого відновити введення Мирцери в дозі, яка складає 50% від тієї, що вводилась раніше.
Клінічно значиме зниження рівню гемоглобіну може не відбуватись протягом кількох тижнів після зниження дози чи переривання лікування.
Корекція дози препарату не повинна проводитись частіше одного разу на місяць.
Припинення лікування
Лікування Мирцерою довготривале. При необхідності лікування може бути припинене в будь-який час.
Пропущена доза
При пропущенні застосування Мирцери пропущену дозу слід ввести якнайшвидше. Введення Мирцери необхідно відновити з частотою, яка використовувалась раніше.
Спеціальні рекомендації по дозуванню
Застосування у дітей: не рекомендується лікування Мирцерою у дітей віком до 18 років у зв’язку з відсутністю даних про ефективність та безпеку застосування препарату.
Побічна дія.
При застосуванні Мирцери може спостерігатися артеріальна гіпертензія, рідко – тромбоз судин, вкрай рідко – макуло-папульозний висип, алергічні реакції, гіпертензивна енцефалопатія.
Відхилення лабораторних показників
В клінічних дослідженнях Мирцери було зареєстровано деяке підвищення кількості тромбоцитів в межах діапазону норми.
Зменшення кількості тромбоцитів менше 100 × 109/л спостерігалось у 5% пацієнтів, які отримували Мирцеру, і у 2% пацієнтів, які отримували засоби, що стимулюють еритропоез.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до метокси поліетилен гліколь-епоетину бета або до будь-якого компонента препарату. Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
Передозування.
Терапевтичний діапазон Мирцери дуже широкий. При початку лікування Мирцерою необхідно враховувати індивідуальну відповідь на терапію. Передозування може призвести до збільшення фармакодинамічного ефекту, тобто надмірного еритропоезу. У випадку надмірного підвищення рівня гемоглобіну слід тимчасово відмінити Мирцеру. При наявності клінічних проявів передозування рекомендується флеботомія.
Особливості застосування.
Не слід змішувати Мирцеру з іншими препаратами.
Мирцера є стерильним препаратом, що не містить консервантів. Не застосовуйте більше однієї дози шприца-тюбика чи флакона.
Невикористану частину препарату в шприцах-тюбиках чи флаконі не слід використовувати.
Можна використовувати лише прозорий, безбарвний чи злегка жовтуватий розчин, в якому не міститься видимих домішок.
Не збовтувати.
Препарат слід застосовувати після досягнення розчином кімнатної температури.
Всім пацієнтам з рівнем феритину менше 100 мкг/л чи насиченням трансферину менше 20% рекомендується приймати препарати заліза. Для забезпечення ефективного еритропоезу рівень заліза необхідно визначати у всіх пацієнтів до і під час лікування.
Неефективність:
найбільш частими причинами неповної відповіді на терапію засобами, стимулюючими еритропоез, є дефіцит заліза та запальні процеси. До зниження ефективності терапії засобами, що стимулюють еритропоез, можуть призводити хронічна втрата крові, фіброз кісткового мозку, виражений надлишок алюмінію внаслідок лікування ниркової недостатності, дефіцит фолієвої кислоти і вітаміну В12, гемоліз. При виключенні перерахованих станів і раптовому зниженні рівня гемоглобіну, ретикулоцитопенії і виявленні антитіл до еритропоетину, необхідно провести дослідження кісткового мозку для виключення діагнозу червоноклітинної аплазії. При підтвердженні діагнозу червоноклітинної аплазії лікування Мирцерою слід припинити. Переходити на лікування іншими засобами, стимулюючими еритропоез, не рекомендується.
Червоноклітинна аплазія:
спричиняється продукцією антитіл до еритропоетину на фоні лікування засобами, стимулюючими еритропоез. Було показано, що антитіла до еритропоетину перехресно реагують із усіма засобами, що стимулюють еритропоез. Пацієнтів, у яких підозрюється наявність чи виявлені антитіла до еритропоетину, не слід переводити на лікування Мирцерою.
Моніторинг артеріального тиску:
на фоні лікування анемії Мирцерою, так як і іншими засобами, стимулюючими еритропоез, можливе підвищення рівня артеріального тиску. Рівень артеріального тиску необхідно адекватно контролювати перед, на початку та під час лікування Мирцерою. При погано контрольованій артеріальній гіпертензії медикаментозно чи дієтою, дозу Мирцери необхідно зменшити чи припинити лікування.
Вплив на пухлинний ріст:
Мирцера, подібно до інших засобів, стимулюючих еритропоез, є фактором росту, який в основному стимулює продукцію еритроцитів. Рецептори до еритропоетину можуть бути експресовані на поверхні різних пухлинних клітин. Вважається, що засоби, що стимулюють еритропоез, як і інші фактори росту, можуть стимулювати ріст злоякісних пухлин. В двох контрольованих клінічних дослідженнях, в яких епоетини призначались пацієнтам з різними пухлинами, включаючи рак голови і шиї, рак молочної залози, був виявлений високий рівень смертності.
Безпечність та ефективність лікування Мирцерою не встановлені у пацієнтів з гемоглобінопатіями, важкими захворюваннями печінки, епілептичними нападами, кількості тромбоцитів більше 500 × 109/л. Тому застосовувати Мирцеру у даної категорії пацієнтів необхідно з обережністю.
Вплив на здатність керування транспортом та роботу з машинами і механізмами
Препарат не впливає на здатність керувати транспортними засобами та роботу з машинами і механізмами.
Вагітність і лактація.
Достатнього досвіду застосування Мирцери у вагітних немає.
В дослідженнях у тварин прямий чи непрямий пошкоджуючий вплив Мирцери на вагітність, розвиток ембріону, плоду, пологи і постнатальний розвиток не був виявлений.
Застосовувати Мирцеру у вагітних необхідно з обережністю.
Не відомо, чи екскретується метокси поліетилен гліколь-епоетин бета з молоком при лактації у людини. В одному з досліджень у тварин було показано, що метокси поліетилен гліколь-епоетин бета екскретується з молоком під час лактації. Рішення про продовження чи відміну грудного годування необхідно приймати, базуючись на врахуванні переваг грудного годування для дитини і переваг лікування Мирцерою для жінки.
Застосування Мирцери у пацієнтів похилого віку
Корекція початкової дози Мирцери у пацієнтів віком старше 65 років не потрібна.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Фармакологічні дослідження взаємодії Мирцери з іншими препаратами не проводились. Результати клінічного застосування Мирцери свідчать про відсутність взаємодії з іншими препаратами. Вплив інших препаратів на фармакокінетику і фармакодинаміку Мирцери досліджувався за допомогою дослідження популяції. Отримані результати свідчили про відсутність впливу препаратів при одночасному прийомі на фармакокінетику і фармакодинаміку Мирцери.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі від +2 до +8 °С (у холодильнику) в недоступному для дітей та захищеному від світла місці. Не заморожувати!
Термін придатності.
2 роки.
Умови відпуску.
За рецептом.
Пакування
По 50 мкг/0,3 мл, 75 мкг/0,3 мл, 100 мкг/0,3 мл, 150 мкг/0,3 мл, 200 мкг/0,3 мл, 250 мкг/0,3 мл, 800 мкг/0,6 мл в шприц-тюбику, 1 шприц-тюбик разом з 1 голкою для ін’єкцій в картонній упаковці.
По 50 мкг/мл, 100 мкг/мл, 200 мкг/мл, 300 мкг/мл, 1000 мкг/мл у флаконі в картонній упаковці.
Виробник.
- Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф.Хоффманн – Ля Рош Лтд, Швейцарія (шприц-дози).
Вторинне пакування: Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф.Хоффманн – Ля Рош Лтд, Швейцарія;
Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ і Ко КГ, Німеччина для Ф.Хоффманн – Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Адреса. Сандхоферштрассе 116, Д-68305 Маннхайм, Німеччина.
- Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцарія (флакони).
Адреса. Грензахерштрасе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.
Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:
- МОЗ України Головне санітарно-епідеміологічне управління (03115 м. Київ, вул. Грушевського,7, тел.: 253-52-03);
- Державну службу лікарських засобів та виробів медичного призначення (01001 м. Київ, п-т. Перемоги, 120, тел.: 424-72-53);
- ДП "Науково-експертний інститут лікарських засобів і виробів медичного призначення" (01042, м. Київ, вул. Чигоріна, 18, тел.: 495-16-91);
- Представництво Хоффман-Ла Рош Лтд в Україні (01001 м. Київ, Музейний провулок, 2-б; тел.:490-70-50; факс: 490-70-29).
