Загальна характеристика:
міжнародна назва: trastuzumab;
основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого або блідо-жовтого кольору у флаконах з нейтрального безкольорового скла (тип 1), закриті бутилгумовою пробкою для «ліофілізату»;
склад:
- 1 однодозовий флакон містить трастузумабу 150 мг;
допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-дигідротрегалоза, полісорбат 20;
- 1 багатодозовий флакон містить трастузумабу 440 мг;
допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-дигідротрегалоза, полісорбат 20;
розчинник: бактеріостатична вода для ін'єкцій, що містить 1,1% бензилового спирту як антимікробний консервант. Розчинник являє собою прозору безбарвну рідину.
1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг.
Форма випуску.
Порошок ліофілізований для приготування концентрату для інфузійного розчину.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні моноклональні антитіла. Код АТС L01X C03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Трастузумаб - рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла, похідні ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка, котрий є рецептором-2 до епідермального ростового фактора людини (HER2). Антитіла належать до класу ІgG1 і містять рамкові регіони людини і регіони мишачих антитіл, що комплементарно визначають, р185 HER2, які зв'язуються з HER2.
Протоонкоген HER2, або c-erB2, кодується одиночним трансмембранним переносником, рецептороподібним білком з масою 185 кДа, що структурно подібний до рецептора епідермального ростового чинника. У 25 - 30% випадках первинного раку молочної залози існує гіперекспресія HER2. Її наслідком є збільшення експресії білка HER2 на поверхні цих пухлинних клітин, що приводить до конституціональної активації рецептора HER2.
Дослідження показують, що у пацієнтів з ампліфікацією або гіперекспресією HER2 у тканині пухлини тривалість безрецидивної виживаності менше, ніж у хворих без пухлинної ампліфікації або гіперекспресії HER2. В експериментах іn vіtro було показано, що трастузумаб пригнічує проліферацію пухлинних клітин людини, що характеризуються гіперекспресією HER2. Іn vіtro вдалося показати, що спричинена трастузумабом клітинно-опосередкована цитотоксичність (АЗКОЦ) більше впливає на ракові клітини, які гіперекспресують HER2, у порівнянні з клітинами, в яких гіперекспресія HER2 відсутня.
Фармакокінетика.
При введенні препарату один раз на тиждень фармакокінетика його має дозозалежний характер. Із зростанням дози середні напівперіоди виведення зростали, а кліренс препарату зменшувався. Після введення навантажувальної дози трастузумабу (4 мг/кг) і щотижневої підтримуючої терапії в дозі 2 мг/кг кліренс трастузумабу становив 0,225 л/добу, об’єм розподілу – 2,95 л, період напіввиведеня термінальної фази – 28,5 днів (95% довірчий інтервал, діапазон 25,5-32,8 днів).
Між 16-м і 32-м тижнем концентрації трастузумабу в сироватці досягають рівноважного стану, при цьому середня мінімальна і максимальна концентрації становлять приблизно 79 мкг/мл і 123 мкг/мл відповідно.
До 20-го тижня концентрація трастузумабу в сироватці досягала рівноважного стану, площа під кривою «концентрація-час» - 578 мг·день/л, мінімальна та максимальна концентрації становили 66 мг/мл і 110 мг/мл, відповідно. Такий же час потрібний для виведення трастузумабу після відміни препарату.
При призначенні Герцептину в ад’ювантному режимі у хворих з ранніми стадіями РМЗ за тритижневою схемою (навантажувальна доза 8 мг/кг, з наступним введенням 6 мг/кг кожні 3 тижні) мінімальна концентрація трастузумабу в рівноважному становить 63 мг/л до 13-го циклу терапії і подібна до такої ж, як у хворих з метастатичним РМЖЗ.
Призначення комбінованої хіміотерапії (антрациклін/циклофосфамід, паклітаксел чи доцетаксел) не впливає на фармакокінетику трастузумабу. При комбінованому застосуванні Герцептину та анастрозолу останній не впливає на фармакокінетику трастузумабу. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились.
Вік не впливає на розподіл трастузумабу.
Показання для застосування.
Лікування хворих на метастазуючий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:
- у вигляді монотерапії, якщо пацієнтка вже одержала одну або більше схем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;
- у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, якщо пацієнтка ще не одержувала хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання.
- у комбінації з інгібітором ароматази у пацієнток з гормон-позитивним рецепторним статусом.
Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:
- після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад’ювантної та/чи ад’ювантної) та променевої терапії.
Спосіб застосування та дози.
Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування Герцептином є обов'язковим.
Стандартний режим дозування.
Однотижнева схема:
Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії. У випадку появи пропасниці, ознобу або інших інфузійних реакцій інфузію слід зупинити. Після зникнення симптомів інфузію відновлюють.
Підтримуючі дози: 2 мг/кг на тиждень. Якщо попередня доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії, до прогресування захворювання.
Вводити препарат внутрішньовенно струйно не можна!
Альтернативна тритижнева схема:
Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси, підтримуюча доза: 6 мг/кг кожні 3 тижні у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії.
У випадку пропуску планового прийому менше 7 днів слід ввести трастузумаб у дозі 6 мг/кг, і далі приймати препарат 1 раз у 3 тижні відповідно до встановленого графіку. Якщо перерва у прийманні препарату склала більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу 8 мг/кг і потім продовжувати введення в режимі 6 мг/кг кожні 3 тижні протягом 1 року або до ознак прогресування захворювання.
Корекція дози:
У період зворотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування Герцептином після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни за умови уважного контролю ускладнень, що виникли внаслідок нейтропенії. При цьому потрібно дотримуватися правила зі зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.
Зниження дози хворим похилого віку не потребується.
Безпека і ефективність Герцептину при лікуванні дітей не встановлені.
Особливі вказівки з дозування.
Поводження з препаратом.
Підготовка препарату до введення повинна проводитися в асептичних умовах.
Флакони 150 мг
Вміст одного флакона з 150 мг Герцептину розводять з 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій (не постачається разом з препаратом), та негайно використовують для приготування розчину для ін фузій.
Застосування інших розчинників слід уникати.
За необхідності, розчин концентрату можна зберігати протягом 24 год при температурі 2° С - 8° С; не можна заморожувати.
Флакони 440 мг
Вміст одного флакона з 440 мг Герцептину розводять у 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій, що містить 1,1% бензилового спирту (постачається разом з препаратом). У результаті виходить концентрат розчину, придатний для багаторазового введення, що містить 21 мг трастузумабу в 1 мл і що має рН 6.
Застосування інших розчинників слід уникати.
Розчин концентрату можна зберігати протягом 28 днів при температурі 2° С - 8° С; не можна заморожувати.
Інструкція щодо приготування концентрату 150 мг у флаконі:
Стерильним шприцом повільно ввести 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій у флакон з Герцептином, направляючи струмінь безпосередньо на ліофілізат. Для розчинення обережно обертати флакон коливальними рухами. Не струшувати!
Інструкція щодо приготування концентрату 440 мг у флаконі:
Стерильним шприцом повільно ввести 20 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон з Герцептином, направляючи струмінь безпосередньо на ліофілізат. Для розчинення обережно обертати флакон коливальними рухами. Не струшувати!
При приготуванні розчину поводитися з Герцептином треба обережно. При надлишковому утворенні піни при розведенні або струшуванні розчиненого Герцептину можуть виникнути утруднення з набором потрібної дози препарату з флакона. Щоб уникнути цього, потрібно щоб розчин відстоявся 5 хв. Приготовлений концентрат повинен бути прозорим та безбарвним або мати блідо-жовтий колір.
Інструкція з подальшого розведення препарату.
Об’єм розчину, необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою:
З флакона з приготовленим концентратом розчину слід набрати відповідний об’єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0,9% розчину хлориду натрію. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину без піноутворення. Препарати, призначені для парентерального введення, слід попередньо оглянути щодо механічних домішок і зміни забарвлення. Інфузійний розчин треба вводити відразу ж після приготування. Якщо розведення проводилося в асептичних умовах, інфузійний розчин у пакеті можна зберігати при температурі 2 - 8° С протягом 24 год. Готовий розчин не заморожувати!
Розчин Герцептину сумісний з полівінілхлоридними і поліетиленовими інфузійними пакетами.
Розвиток побічних ефектів можливий приблизно у 50% хворих. Найчастішими побічними ефектами є інфузійні реакції.
Побічна дія.
Небажані явища спостерігались приблизно у 50% хворих. Найчастіші побічні дії – це інфузійні реакції, такі як пропасниця і озноб, що звичайно виникають після першої інфузії Герцептину.
При дослідженні комбінованого застосування Герцептину і анастрозолу профіль та частота небажаних явищ були порівнюваними з такими в проведених раніше дослідженнях.
Побічні реакції, що можуть спостерігатися у 10% і більше пацієнтів:
біль у животі, діарея, нудота, блювання, астенія, біль у грудній клітці, пропасниця, озноб, головний біль, біль у суглобах, біль у м'язах, висипання.
Побічні реакції, що можуть спостерігатися у >1%, але < 10% хворих:
біль у попереку, грипоподібний синдром, інфекції, біль у ділянці шиї, нездужання, алергічні реакції, вазодилатація, тахікардія, гіпотонія, серцева недостатність, кардіоміопатія, серцебиття, анорексія, запор, диспепсія, лейкопенія, набряки, біль у кістках, неспокій, депресія, запаморочення, сонливість, безсоння, парестезія, гіпертензія, нейропатія, астма, кашель, задишка, носова кровотеча, патологія легень, плевральний випіт, фарингіт, риніт, синусит, цистит, уретрит, свербіж, пітливість, ураження нігтів, сухість шкіри, випадання волосся, акне, макуло-папульозні висипання.
Інфузійні реакції.
У ході першої інфузії Герцептину часто виникає озноб, пропасниця. Інші симптоми можуть включати нудоту, блювання, біль, тремор, головний біль, кашель, запаморочення, задишку, гіпотонію, висипання та астенію. Як правило, ці симптоми виражені слабко або помірно і при повторних інфузіях Герцептину виникають рідко. Вони можуть купіруватися за допомогою аналгетиків або жарознижувальних засобів типу меперидину, або парацетамолу, або антигістамінних препаратів, наприклад дифенгідраміну. Іноді інфузійні реакції на введення Герцептину, що виявляються задишкою, гіпотонією, появою хрипів у легенях, бронхоспазмом, тахікардією, зниженням насичення киснем і респіраторним дистрес-синдромом, можуть бути тяжкими і, у поодиноких випадках приводити до летального кінця. При тяжких реакціях інфузію Герцептину варто перервати і спостерігати пацієнта до усунення цих симптомів. Тяжкі інфузійні реакції знімалися шляхом підтримуючої терапії (кисневої терапії, введення бета-адреноміметиків і кортикостероїдів).
Реакції гіперчутливості.
В окремих випадках відмічалися анафілактоїдні реакції.
Кардіотоксичність.
У ході терапії Герцептином можуть розвиватися ознаки серцевої недостатності, такі як задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, тричленний ритм галопу і зниження фракції викиду.
Частота серцевої недостатності при лікуванні Герцептином у комбінації з паклітакселом становила 8,8%, при монотерапії паклітакселом – 4,2%, при монотерапії Герцептином – 8,5%.
Серцева недостатність (ІІ - IV класу за NYHA), що відмічалася у хворих, які одержували моно- або комбіновану терапію Герцептином (з паклітакселом) після хіміотерапії, що включала антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), у ряді випадків призводила до летального кінця.
Гематологічна токсичність.
При терапії Герцептином гематотоксичність розвивається рідко. Лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія III-го ступеня за класифікацією ВОЗ відмічаються менше, як у 1% хворих. Ознак гематотоксичності IV-го ступеня не відмічалося.
У хворих, які одержували Герцептин у комбінації з паклітакселом, відмічалося зростання частоти гематотоксичності порівняно з такою у пацієнтів, котрі одержували монотерапію паклітакселом (34% і 21% відповідно). Ймовірніше, це було зумовлено тривалішим прийманням паклітакселу в групі комбінованої терапії, оскільки у хворих цієї групи час до прогресування захворювання був більшим, ніж при монотерапії паклітакселом.
Гепато- та нефротоксичність.
При монотерапії Герцептином гепатотоксичність III-го і IV-го ступеня за класифікацією ВООЗ відмічалась у 12% хворих. У 60% хворих явища гепатотоксичності супроводжувались прогресуванням метастатузуючого ураження печінки. У хворих, які застосовували Герцептин і паклітаксел, гепатотоксичність III-го і IV-го ступеня за класифікацією ВОЗ виникала рідше, ніж при монотерапії паклітакселом (7% і 15% відповідно). Нефротоксичність III-го і IV-го ступеня не розвивалася.
Діарея.
При монотерапії Герцептином діарея відмічалась у 27% хворих. Зростання частоти діареї, головним чином легкого та помірного ступеня тяжкості, відмічалося також у пацієнтів, котрі одержували комбінацію Герцептину з паклітакселом порівняно з такою у пацієнтів, що одержували монотерапію паклітакселом.
Інфекції.
Частота інфекцій, головним чином легких інфекцій верхніх дихальних шляхів, що не мали великого клінічного значення, а також катетерних інфекцій, була більшою при лікуванні Герцептином у комбінації з паклітакселом, ніж при монотерапії паклітакселом.
Серйозні небажані явища.
Нижченаведені серйозні небажані явища, що у клінічних дослідженнях були зафіксовані хоча б одноразово, хоча б в одного пацієнта на монотерапії Герцептином або на комбінованій терапії з паклітакселом: алергічна реакція, анафілаксія та анафілактичний шок, атаксія, сепсис, озноб і пропасниця, астенія, тремор, головний біль, парез, біль у грудній клітціі, слабкість,кардіоміопатія, застійна серцева недостатність, зменшення фракції викиду, артеріальна гіпотонія, випіт у перикарді, брадикардія, цереброваскулярні розлади, гепатит, діарея, нудота і блювання, лейкемія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, бронхоспазм, респіраторний дистрес-синдром, гострий набряк легенів, дихальна недостатність, висипання.
При застосуванні препарату в рутинній клінічній практиці, у позаклінічних дослідженнях описані такі серйозні небажані явища: інфузійні реакції, периферичні набряки, біль у кістках, кома, менінгіт, набряк мозку, порушення мислення, серцева недостатність, кардіогенний шок, перикардит, панкреатит, печінкова недостатність, жовтуха, анемія, зниження рівня протромбіну; біль у м'язах, задишка, гіпоксія, набряк гортані, гострий респіраторний дистрес-синдром, плевральний випіт, легеневі інфільтрати, дерматит, кропив’янка, глухота.
Протипоказання.
Гіперчутливість до трастузумабу або будь-якого іншого компонента препарату.
Передозування.
У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не було.
Особливості застосування.
Лікування Герцептином треба проводити тільки під наглядом онколога.
Під час інфузії хворих необхідно спостерігати щодо появи пропасниці й ознобу або інших симптомів інфузійних реакцій. Для лікування цих реакцій застосовують інгаляцію киснем, бета- адреностимулятори, глюкокортикостероїди. Ризик фатальних інфузійних реакцій вище у пацієнтів із задишкою у стані спокою, яка спричинена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, тому при лікуванні таких хворих потрібно виявляти надзвичайну обережність, ретельно співставляючи користь і ризик від застосування препарату.
При лікуванні хворих з уже наявною серцевою недостатністю, артеріальною гіпертензією або ішемічною хворобою серця, а у хворих з раннім РМЗ та фракцією викиду лівого шлуночка 55% і менше, слід виявляти особливу обережність. Хворі, яким планується призначення Герцептину, особливо хворі, що раніше одержували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд та один або більше з таких методів інструментального обстеження: електрокардіографію, ехокардіографію, радіоізотопну вентрикулографію. До початку лікування Герцептином необхідно ретельно співставити можливу користь і ризик від його застосування. У ході лікування Герцептином необхідно моніторувати функцію серця (кожні 3 місяці).
За наявності безсимптомного порушення функції серця може бути доцільним частіший моніторинг (наприклад кожні 6 - 8 тижнів). За наявності стійкого зниження фракції викиду лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність переривання терапії Герцептином за умови, що у конкретної пацієнтки вона не дає явних клінічних переваг. З появою симптомів серцевої недостатності в ході терапії Герцептином необхідно призначити терапію, яка може включати сечогінні, серцеві глікозиди або інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту. Більшість пацієнток з кардіальними симптомами, в яких лікування Герцептином давало ефект, продовжували щотижневу терапію Герцептином без погіршення стану серця.
Хворим з клінічно значущими симптомами серцевої недостатності наполегливо рекомендується перервати терапію Герцептином, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки істотно не перевищує ризик.
При зниженні фракцією викиду лівого шлуночка на 10 пунктів від вихідного значення значення та/або до 50% і менше, терапію Герцептином слід зупинити і провести повторне дослідження ФВ ЛЖ через 3 тижні, якщо ФВ ЛЖ не покращала, терапію слід відмінити, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки істотно не перевищує ризик. Серцева недостатність (II-IV функціональний клас за NYHA), що спостерігалась після терапії Герцептином в якості монотерапії або в комбінації з паклітакселом після хіміотерапії антрациклінами (доксорубіцин або епірубіцин), у деяких випадках може призвести до летального кінця.
При проведенні дослідження HERA у пацієнток з ранніми стадіями раку молочної залози з дослідження були виключені пацієнтки з документально підтвердженою застійною серцевою недостатністю в анамнезі, високим ризиком виникнення неконтрольованої аритмії, стенокардії, що потребує медикаментозного лікування, клінічно значимим захворюванням клапанів серця, трансмуральним інфарктом міокарда, підтвердженим електрокардіографічним дослідженням, погано контрольованою артеріальною гіпертензією. Тому пацієнткам з вказаними станами терапія Герцептином не рекомендується.
Бензиловий спирт, що входить до складу бактеріостатичної води як консервант (постачається з препаратом 440 мг), впливає токсично на немовлят і дітей до 3 років. При призначенні Герцептину хворому з гіперчутливістю до бензилового спирту препарат потрібно розводити водою для ін'єкцій, при цьому з кожного флакона можна відбирати тільки одну дозу. Препарат, що залишився, треба викидати.
Вагітність і лактація.
Препарат категорії В.
Чи може Герцептин чинити ушкоджуючу дію на плід при його застосуванні вагітною жінкою або вплинути на репродуктивніть – невідомо. Застосування Герцептину під час вагітності слід уникати, якщо тільки потенційні переваги терапії для матері не перевищують можливого ризику для плода.
Чи потрапляє трастузумаб у грудне молоко людини – невідомо. Оскільки ІgG людини секретується в грудне молоко, а можлива ушкоджуюча дія на дитину невідома, тому під час лікування Герцептином та протягом 6 місяців після останнього введення препарату слід уникати годування груддю.
Дитячий вік – ефективність та безпечність застосування не встановлені.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Спеціальні дослідження лікарських взаємодій Герцептину у людини не проводилися.
Герцептин не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами.
Розводити препарат у 5% розчині глюкози не можна, оскільки він спричиняє агрегацію білка.
Циклофосфамід, доксорубіцин, епірубіцин підвищують ризик розвитку кардіотоксичної дії. Паклітаксел підвищує концентрацію в плазмі та ефект трастузумабу.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі 2 - 8° С у недоступному для дітей місці.
Флакон з концентратом розчину Герцептину, який приготовлений на бактеріостатичній воді для ін'єкцій, стабільний протягом 28 днів при температурі 2 - 8° С. Оскільки бактеріостатична вода містить консервант, приготовлений концентрат розчину може бути використаний багаторазово. Через 28 днів невикористаний залишок розчину слід викинути. Якщо Герцептин розводять у воді без консерванту, то приготовлений концентрат треба використовувати негайно. Приготовлений концентрат розчину не можна заморожувати.
Готові (розведені) інфузійні розчини Герцептину в полівінілхлоридних або поліетиленових інфузійних пакетах з 0,9% розчином хлориду натрію стабільні протягом 24 год при температурі 2 - 8° С, за умови, що його розведення проводилося в гарантованих асептичних умовах.
Термін придатності - 4 роки.
Умови відпуску.
За рецептом.
Упаковка.
Флакон по 150 мг №1 у картонній упаковці.
Флакон по 440 мг №1 разом з розчинником (бактеріостатична вода для ін'єкцій) у флаконі по 20 мл № 1 у картонній упаковці.
Виробник.
Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд, Швейцарія (флакони по 150 мг);
Дженентек Інк., США для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія (флакони по 440 мг).
Адреса.
Грензахерштрасе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.
Південь Сан-Франціско, СА 94080, США.
Заступник директора Державного фармакологічного центру
МОЗ України,
д. мед. н., проф. |
А.М. Морозов |
