Загальна характеристика:
міжнародна непатентована назва: bevacizumab;
основні властивості лікарської форми: бевацизумаб - рекомбінантне гіперхимерне (гуманізоване, наближено до людського) моноклональне антитіло, що селективно зв'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин та нейтралізує його. Бевацизумаб одержують за технологією рекомбінантної ДНК у системі для експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну масу приблизно 149 000 дальтон. Препарат являє собою прозорий або опалесцентний розчин, безбарвного або світло-коричневого кольору.
Якісний та кількісний склад:
діюча речовина: 1 флакон з 4 мл концентрату для приготування розчину для інфузій містить 100 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;
1 флакон з 16 мл концентрату для приготування розчину для інфузій містить 400 мг (25 мг/мл) бевацизумабу.
допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат, натрію дигідрофосфату моногідрат, динатрію фосфату безводного, полісорбат 20, вода для ін'єкцій.
Форма випуску.
Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби, моноклональні антитіла.
Код за АТС.
L01ХС07.
Імунобіологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Авастин (бевацизумаб) - рекомбінантне гіперхимерне (гуманізоване, наближено до людського) моноклональне антитіло, що селективно зв'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (ФРЕС) та нейтралізує його. Авастин інгібує зв'язування фактору росту ендотелію судин з його рецепторами на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини.
Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхімерного антитіла миші, які зв'язуються з ФРЕС. Бевацизумаб одержують за технологією рекомбінантної ДНК у системі для експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну масу приблизно 149 000 дальтон.
Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниженню мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової та передміхурової залози.
Клінічна ефективність.
Метастатичний колоректальний рак:
Авастин у комбінації з іринотеканом, 5-фторурацилом та лейковорином (ІФЛ), як перша лінія терапії у хворих з метастазуючим колоректальним раком суттєво збільшує виживаність у всіх підгрупах пацієнтів незалежно від віку, статі, загального стану, локалізації первинної пухлини, кількості уражених органів та тривалості метастатичного захворювання. Додавання Авастину до хіміотерапії ІФЛ збільшує виживаність без прогресування захворювання, загальну частоту відповіді на лікування, тривалість відповіді на лікування.
Більш низький ризик смертності відзначений у групі, що одержували Авастин у комбінації з ІФЛ, у порівнянні із групою, що одержували тільки хіміотерапію ІФЛ.
При призначенні Авастину (5 мг/кг, кожні 2 тижні) у комбінації з 5-ФУ/ЛВ, як перша лінія терапії у хворих з метастатичним колоректальним раком і наявністю протипоказань для терапії іринотеканом, відзначена більш висока об'єктивна відповідь на лікування, значиме збільшення періоду виживання без прогресування і тенденція до збільшення періоду виживання у порівнянні з призначенням тільки хіміотерапії 5-ФУ/ЛВ.
При призначенні Авастину (7,5 мг/кг кожні 3 тижні) в комбінації з капецитабіном перорально і оксаліплатином в/в (XELOX) або при призначенні Авастину (5 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з лейковорином і 5-фторурацилом болюсно, а потім 5-фторурацилом інфузійно, і оксаліплатином в/в (FOLFOX-4), спостерігається статистично суттєве збільшення періоду виживання без прогресування у порівнянні з призначенням лише хіміотерапії.
При призначенні Авастину (10 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з лейковорином і 5-фторурацилом болюсно, а потім 5-фторурацилом інфузійно, і оксаліплатином в/в (FOLFOX-4) пацієнтам, які раніше отримували лікування (друга лінія терапії), з розповсюдженим колоректальним раком, відмічено статистично суттєве збільшення загального виживання, виживання без прогресування та більш висока частота об’єктивної відповіді у порівнянні з призначенням лише хіміотерапії.
Місцево рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози:
Авастин (10 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з паклітакселом в якості першої лінії терапії у пацієнтів з місцево рецидивуючим або метастатичним раком молочної залози статистично суттєво збільшує період виживання без прогресування захворювання і частому об’єктивної відповіді у порівнянні з призначенням лише хіміотерапії.
Авастин (7,5 мг/кг кожні 3 тижні) в комбінації з доцетакселом в якості першої лінії терапії у пацієнтів з HER2-негативним метастатичним чи локально рецидивуючим раком молочної залози, які раніше не отримували хіміотерапію статистично суттєво збільшує період виживання без прогресування захворювання і частому об’єктивної відповіді у порівнянні з призначенням лише хіміотерапії.
Авастин (15 мг/кг кожні 3 тижні) в комбінації з доцетакселом в якості першої лінії терапії у пацієнтів з HER2-негативним метастатичним чи локально рецидивуючим раком молочної залози, які раніше не отримували хіміотерапію статистично суттєво збільшує період виживання без прогресування захворювання і частому об’єктивної відповіді у порівнянні з призначенням лише хіміотерапії.
Середнє виживання без прогресування захворювання при застосуванні доцетакселу + плацебо склало 8 міс., при застосуванні доцетакселу + Авастин 7,5 мг – 8,7 міс., при застосуванні доцетакселу + Авастин 15 мг – 8,8 міс. Об’єктивна відповідь була отримана у 44,4% пацієнток, які отримували доцетаксел + плацебо, у 55,2% пацієнток, які отримували доцетаксел + Авастин 7,5 мг, і 63,1% - у пацієнток, які отримували доцетаксел + Авастин 15 мг.
Нерезектабельний розповсюджений, метастатичний чи рецидивуючий неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легень:
Авастин (15 мг/кг кожні 3 тижні) в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини (карбоплатин і паклітаксел в/в) у якості першої лінії лікування пацієнтів з неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень статистично суттєво збільшує загальне виживання, період виживання без прогресування захворювання і частоту об’єктивної відповіді у порівнянні з призначенням лише хіміотерапії.
Авастин (7,5 мг/кг або 15 мг/кг кожні 3 тижні) в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини (циплатин і гемцитабін в/в) у якості першої лінії лікування пацієнтів з неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень статистично суттєво збільшує період виживання без прогресування захворювання і частому об’єктивної відповіді у порівнянні з призначенням лише хіміотерапії.
Розповсюджений і/чи метастатичний нирково-клітинний рак:
Авастин (10 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з інтерфероном альфа-2а (9 млн МО 3 рази на тиждень) у якості першої лінії лікування пацієнтів з розповсюдженим та/чи метастатичним нирково-клітинним раком статистично суттєво збільшує період виживання без прогресування захворювання і частоту об’єктивної відповіді у порівнянні з призначенням лише інтерфероном альфа-2а.
При злоякісній гліомі (IV стадія по ВООЗ) – гліобластомі.
Пацієнти з першим чи другим рецидивом гліобластоми після попередньої променевої терапії (яка була закінчена як мінімум 8 тижнів до лікування Авастином) і темозоломідом отримували лікування Авастином (10 мг/кг 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії) або лікування Авастином та іринотеканом (125 мг/м2 внутрішньовенно чи 340 мг/м2 внутрішньовенно для пацієнтів, які отримують фермент-індуковані протиепілептичні засоби) до появи ознак прогресування захворювання/смерті чи ознак непереносимої токсичності. Первинною кінцевою точкою дослідження були 6-місячне виживання без прогресування захворювання і об’єктивна частота відповіді. Іншими параметрами ефективності були: тривалість виживання без прогресування, тривалість відповіді і загальне виживання. 6-місячне виживання без прогресування захворювання при застосуванні Авастину та Авастину у поєднанні з іринотеконом склало 42,6% та 50,3% відповідно (кількість пацієнтів у дослідженні – 85 та 82 відповідно); об’єктивна частота відповіді – 28,2% та 37,8% відповідно; виживання без прогресування – 4.2 та 5.6 місяців відповідно; тривалість об’єктивної відповіді – 5,6 та 4,3 місяців відповідно; загальне виживання (середнє) – 9,3 та 8,8 місяців відповідно.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика Авастину вивчалась в різних дозах (0,1 – 10 мг/кг щотижня; 3 – 20 мг/кг кожні 2 чи 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні чи 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів з різними солідними пухлинами. В усіх клінічних дослідженнях бевацизумаб застосовувався у вигляді внутрішньовенної інфузії.
Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл Авастину характеризується низьким кліренсом, низьким об’ємом розподілу (Vc) та тривалим періодом напіввиведення, що допомагає досягти підтримки необхідної концентрації препарату при введенні 1 раз на 2 – 3 тижня. Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта.
Низький рівень альбуміну і високий рівень лужної фосфатази загалом свідчать про тяжкість захворювання і пухлинну масу. Кліренс бевацизумабу був приблизно на 20% вищим у осіб з низьким рівнем альбуміну у сироватці, а також у осіб з підвищеним рівнем лужної фосфатази при порівнянні із ацієнтами з середніми рівнями альбуміну і/чи лужної фосфатази.
Розподіл
Об’єм розподілу (Vc) складає 2,66 та 3,25 л у жінок і чоловіків, відповідно, що відповідає об’єму розподілу IgG та інших моноклональних антитіл. Після корегування дози з урахуванням ваги у чоловіків Vc на 22 % більше, ніж у жінок.
Метаболізм
Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної IgG молекули, що не зв’язується з VEGF.
Виведення
Фармакокінетика бевацизумабу в діапазоні доз від 1,5 до 10 мг/кг/тиждень має лінійний характер.
Кліренс бевацизумабу становить 0,207 л/добу у жінок та 0,262 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла кліренс бевацизумабу у чоловіків вище на 26%, чим у жінок. Кореляція між кліренсом бевацизумабу і віком пацієнта відсутня. У пацієнтів з низьким вмістом альбуміну (≤ 29 г/дл) і високим рівнем лужної фосфатази (≥ 484 ОД/л) (обидва показники є маркерами ступеня важкості захворювання), кліренс бевацизумабу, приблизно, на 20% вище, ніж у пацієнтів з середніми лабораторними показниками. Відповідно до двухкомпонентної моделі, початковий період напіввиведення (α) складає 1,4 дні у чоловіків і жінок, термінальний період напіввиведення (β) складає 20 днів у жінок і 19 днів у чоловіків.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 65 років)
Суттєвої різниці у фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку не виявлено.
Діти та підлітки
Є лише обмежені дані щодо фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Присутні дані свідчать про відсутність різниці між об’ємом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих із солідними пухлинами.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Безпечність та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась, так як нирки не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Безпечність та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалась, так як нирки не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.
Показання для застосування.
Метастатичний колоректальний рак:
- в комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину.
Місцево рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози:
- в якості першої лінії лікування в комбінації з хіміотерапією на основі таксанів.
Розповсюджений нерезектабельний, метастатичний чи рецидивуючий неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легень:
- в якості першої лінії лікування в комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини.
Розповсюджений та/чи метастатичний нирково-клітинний рак:
- в якості першої лінії терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2а.
Злоякісна гліома (ІV стадія по ВООЗ) – гліобластома:
- в якості монотерапії чи комбінованого лікування з іринотеканом після рецидиву.
Спосіб застосування та дози.
Авастин вводять тільки внутрішньовенно, крапельно; вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна!
Метастатичний колоректальний рак:
Стандартний режим дозування
В якості лікування першої лінії:
5 мг/кг 1 раз на 2 тижні чи 7,5 мг/кг, 1 раз на 3 тижні, у вигляді внутрішньовенної інфузії, довгостроково.
В якості лікування другої лінії:
10 мг/кг 1 раз на 2 тижні чи 15 мг/кг, 1 раз на 3 тижні, у вигляді внутрішньовенної інфузії, довгостроково.
З появою ознак прогресування захворювання терапію Авастином варто припинити.
Місцево рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози:
10 мг/кг, 1 раз на 2 тижні чи 15 мг/кг, 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, довгостроково.
Клінічна ефективність у хворих з метастатичним раком молочної залози також була продемонстрована при застосуванні Авастину в дозі 7,5 мг/кг, 1 раз кожен 21 день у вигляді внутрішньовенної інфузії.
З появою ознак прогресування захворювання терапію Авастином варто припинити.
Розповсюджений нерезектабельний, метастатичний чи рецидивуючий непласкоклітинний недрібноклітинний рак легень:
В комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини протягом до 6 курсів з наступним застосуванням Авастину в якості монотерапії до появи ознак прогресування захворювання. З появою ознак прогресування захворювання терапію Авастином варто припинити.
Рекомендовані дози:
- 7,5 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину.
- 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину.
Розповсюджений і/чи метастатичний нирково-клітинний рак:
10 мг/кг 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, довгостроково.
З появою ознак прогресування захворювання терапію Авастином варто припинити.
Злоякісна гліома (ІV стадія по ВООЗ) - гліобластома
10 мг/кг 1 раз на 2 тижні чи 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.
Лікування Авастином рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Загальні рекомендації по застосуванню препарату
Авастин слід готувати до застосування медичними спеціалістами в асептичним умовах.
Авастин фармацевтично несумісний з розчинами декстрози.
Необхідну кількість Авастину розводять до загального об’єму 100 мл стерильним, апірогенним 0,9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготовленому розчині повинна бути в межах 1,4 – 16,5 мг/мл. (У хворих з більшою масою тіла, які отримують Авастин в дозі 10 або 15 мг/кг, необхідну кількість препарату розводять до загального об’єму 200 чи 250 мл стерильним, апірогенним 0,9% розчином натрію хлориду).
Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії після хіміотерапії, наступні дози можна вводити до або після хіміотерапії. Якщо перша інфузія добре переноситься, то друге введення можна проводити протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин добре переноситься, то всі наступні введення можна проводити протягом 30 хвилин.
Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через побічні ефекти. За потреби, лікування препаратом Авастин потрібно повністю або тимчасово припинити.
Режим дозування в особливих груп пацієнтів
Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей та підлітків, а так само у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не встановлена.
У хворих похилого віку корекція дози Авастину не потрібна.
Інструкції по застосуванню та знищенню невикористаного розчину.
Перед застосуванням розчин необхідно оглядати на предмет механічних включень та зміни кольору.
Авастин не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використати його негайно. Якщо препарат не використаний відразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати готовий розчин можна не більше 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Хімічна та фізична стабільність приготовленого розчину зберігаються протягом 48 годин при 2 °С - 30 °С у 0,9% розчині натрію хлориду. Невикористаний розчин, що залишився у флаконі, знищують, тому що він не містить консервантів.
Побічна дія.
Вкрай рідко спостерігалися такі найбільш серйозні побічні реакції: перфорація шлунково-кишкового тракту, крововилив, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (частіше зустрічається у пацієнтів з не дрібноклітинним неплоскоклітинним раком легень), артеріальна тромбоемболія.
Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, імовірно, має дозозалежний характер. У пацієнтів, що отримували Авастин, найбільш часто спостерігається: артеріальна гіпертензія, слабкість або астенія, діарея та біль в животі.
Побічні реакції будь-якого ступеня важкості, які спостерігалися у пацієнтів, що отримували лише Авастин або комбіноване лікування з хіміотерапією:
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна тромбоемболія (включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні емболії); тромбоз глибоких вен, застійна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, кровотеча.
З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.
З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, діарея, закреп, ректальна кровотеча, стоматит, кровоточивість ясен, перфорація шлунково-кишкового тракту, кишкова непрохідність, нудота, блювота, шлунково-кишкові розлади.
З боку органів дихання: легенева тромбоемболія, гіпоксія, носова кровотеча, задишка, риніт.
З боку шкіри: синдром долонно-підошвової еритродизестезії, сухість шкіри, ексфоліативний дерматит, зміна кольору шкіри.
З боку нервової системи: спотворення смаку, анорексія, синкопе, інсульт, головний біль, сонливість, периферична сенсорна нейпопатія.
З боку органа зору: порушення зорової функції, підвищена сльозотеча.
З боку опорно-рухового апарату: м’язова слабкість, міалгія, артралгія.
З боку сечовивідної системи: інфекція сечовивідних шляхів, протеїнурія.
Місцеві реакції: більу місці введення препарату.
Інші: астенія, підвищена втомлюваність, м’язова слабкість, загальмованість, приєднання вторинних інфекцій, абсцес, сепсис, інфекції сечовивідних шляхів, запалення слизової оболонки (Mucosal inflammation), біль різної локалізації, підвищення температури тіла, вагінальні кровотечі, дегідратація анорексія.
Деякі з побічних реакцій часто реєструються при застосуванні хіміотерапії (наприклад, синдром долонно-підошвовової еритродизестезії при застосуванні капецитабіну і периферична сенсорна нейропатія при застосуванні паклітакселу чи оксаліплатину), однак не може бути виключене загострення/посилення цих симптомів терапією Авастином.
Порушення з боку лабораторних показників
Порушення лабораторних показників 3 та 4 ступенів тяжкості у відповідності до критерій Національного інституту раку (NCI-CTC), що спостерігалися у пацієнтів, які одержували Авастин з хіміотерапією або без неї: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіперкаліємія, гіпонатріємія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, протеїнурія, збільшення протромбінового часу, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МОС).
Побічні ефекти, зареєстровані у після реєстраційному періоді.
Дуже рідко: перфорація носової перегородки; гіпертензивна енцефалопатія, в деяких випадках з летальним наслідком.
Рідко: синдром зворотної пізньої лейкоенцефалопатії, включаючи епілептичні напади, головний біль, психічні порушення, порушення зору, ураження зорових центрів кори головного мозку, гіпертензія.
Легенева гіпертензія, перфорація носової перегородки (частота виникнення невідома)
Часто: дисфонія.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратам на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або до інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл.
Метастатичне ураження центральної нервової системи (ЦНС).
Вагітність та період годування груддю.
Дитячий вік, ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені).
З обережністю застосовувати: при артеріальній гіпертензії; артеріальній тромбоемболії в анамнезі та у віці старше 65 років; венозній тромбоемболії; при загоєнні ран; кровотечах; кровохарканні; вродженому геморагічному діатезі та набутій коагулопатії; при вживанні великих доз антикоагулянтів; шлунково-кишковій перфорації; клінічно суттєвому серцево-судинному захворюванні або застійній серцевій недостатності в анамнезі; синдромі зворотної пізньої енцефалопатії; нейтропенії; протеїнурії.
Передозування.
При призначенні препарату в максимальній дозі 20 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні у декількох пацієнтів була зареєстрована мігрень тяжкого ступеня. При передозуванні можливе посилення вище перерахованих побічних ефектів. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.
Особливості застосування.
Лікування Авастином можна проводити тільки під спостереженням лікаря, що має досвід застосування протипухлинної терапії.
Перфорації шлунково-кишкового тракту
При лікуванні Авастином у комбінації з хіміотерапією існує ризик розвитку важких перфорацій шлунково-кишкового тракту. В клінічних дослідженнях перфорації шлунково-кишкового тракту спостерігались у менше 1% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози чи несквамозним недрібноклітинним раком легень, і у 2% пацієнтів з метастатичним колоректальним раком чи метастатичним раком нирок. Випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту також спостерігались у пацієнтів з рецидивом гліобластоми.
Спостерігалися важкі випадки перфорації ШКТ з внутрішньочеревним запаленням, у тому числі й фатальні. Клінічна картина перфорації ШКТ була різною за важкістю і варіювала від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорації з абсцесом черевної порожнини з летальним наслідком. В деяких випадках внутрішньочеревне запалення виникало в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикулу або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Причинно-наслідковий зв'язок між розвитком внутрішньочеревного запалення та перфорацією ШКТ та прийомом Авастину не встановлений. Проте необхідно проявляти обережність при лікуванні бевацизумабом пацієнтів з ознаками внутрішньочеревного запалення. При розвитку перфорації лікування Авастином варто припинити.
Загоєння ран
Авастин може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом не слід починати протягом не менше як 28 днів після хірургічного втручання або до повного загоєння хірургічної рани. При виникненні під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, Авастин необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Прийом Авастину так само необхідно тимчасово припинити у випадку проведення планового хірургічного втручання.
В дослідженні пацієнтів з рецидивом гліобластоми частота післяопераційних ускладнень загоєння рани (розкриття рани в місяці краніотомії і протікання церебро-мозкової рідини) склала 3,6% у пацієнтів, які отримували Авастин і 1,3% у пацієнтів, які отримували Авастин в комбінації з іринотеканом.
В дослідженнях місцево рецидивуючого чи метастатичного раку молочної залози, ускладнення, пов'язані із загоєнням рани 3-5 ступеню спостерігались у 1,1% пацієнток, які отримували Авастин у порівнянні з 0,9% хворих контрольної групи.
Артеріальна гіпертензія
У пацієнтів, що одержували Авастин, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії. Клінічні дані по безпеці дозволяють припустити, що частота випадків артеріальної гіпертензії залежить від дози бевацизумабу. Авастин можна призначати лише хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем артеріального тиску (АТ).
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що вимагає медикаментозної терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію Авастином до досягнення нормалізації артеріального тиску. Нормалізація АТ досягається за допомогою інгібіторів АПФ, діуретинів, блокаторів кальцієвих каналів. Прийом Авастину необхідно припинити при відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу чи гіпертензивної енцефалопатії.
Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, що протеїнурія 1 ступеня залежить від дози Авастину. До початку й під час терапії Авастином рекомендується проводити аналіз сечі на предмет протеїнурії. Протеїнурія не асоціювалась з захворюваннями нирок. У пацієнтів, яким проводили лікування Авастином, протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) виникала рідко. При розвитку протеїнурії 4 ступеня (нефротичний синдром) Авастин необхідно відмінити.
Пухлино-асоційовані кровотечі
У пацієнтів, що отримують Авастин, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо пов'язаних з пухлиною. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня важкості Авастин слід відмінити.
У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або отримуючих повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, слід дотримуватися обережності перед призначенням Авастину через відсутність профілю безпеки у таких пацієнтів. У пацієнтів, що отримували Авастин та варфарин у повній дозі у зв’язку з виникненням венозного тромбоза, не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 та вище ступеня тяжкості.
Пацієнти з недрібноклітинним раком легені, що отримували Авастин, мають підвищений ризик серйозних, а в деяких випадках фатальних легеневих кровотеч/кровохаркань. Пацієнтам, що мали кровотечі/кровохарканя (більше 2,5 мл крові) в анамнезі, не слід призначати Авастин. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до чи під час лікування є можливими факторами ризику легеневих кровотеч/кровохаркань, при цьому статистично достовірний зв'язок цих симптомів доведений лише при пласкоклітинному раку легені.
Рідко спостерігалися кровотечі і при інших типах пухлин (гепатома з метастатичним ураженням ЦНС, саркома стегна з некрозом).
У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі ШКТ, пов’язані з пухлиною, в тому числі ректальні кровотечі та мелена.
Пухлина-асоційовані кровотечі також спостерігались рідко при інших пухлинах і локалізації, і включали випадки кровотеч з ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС і у пацієнтів з гліобластомою.
Внутрішньочерепні кровотечі можуть виникати у пацієнтів з рецидивом гліобластоми.
Пацієнти з нелікованими метастазами в ЦНС не включались в клінічні дослідження Авастину на основі результатів досліджень візуалізації, а також симптомів метастазів в ЦНС. Тому ризик кровотечі в ЦНС у таких пацієнтів не вивчався проспективно в рандомізованих клінічних дослідженнях. Рекомендується моніторинг пацієнтів на предмет симптомів кровотечі х ЦНС. При появі внутрішньочерепної кровотечі лікування Авастином слід припинити.
У 20 – 40 % пацієнтів спостерігались кровотечі слизових оболонок та шкіри. Частіше спостерігались носові кровотечі, не перевищуючі 1 ступінь тяжкості, тривалістю менше 5 хв. Носові кровотечі припинялись без медичного втручання та не потребували зміни режиму лікування Авастином. Рідше виникали кровотеча ясен та вагінальні кровотечі.
Артеріальна тромбоемболія
Артеріальна тромбоемболія в анамнезі або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування Авастином. При лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність. При виникненні артеріальної тромбоемболії, терапію Авастином необхідно припинити.
При призначенні бевацизумабу в комбінації з хіміотерапією частота виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда) була вищою, ніж при застосуванні лише хіміотерапії. При виникненні артеріальної тромбоемболії, терапію Авастином слід припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі або вік старше 65 років асоціюється з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування Авастином. Слід бути обережним при лікуванні таких пацієнтів.
Венозна тромбоемболія
Під час лікування Авастином є підвищений ризик венозної тромбоемболії (легенева емболія, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Лікування Авастином необхідно припинити при виникненні легеневої тромбоемболії, що загрожує життю (4 ступінь тяжкості), а при ступені тяжкості ≤ 3 слід проводити ретельний моніторинг.
Зворотний лейкоенцефалопатичний синдром
У пацієнтів, що отримували Авастин, спостерігались одиничні випадки зворотного лейкоенцефалопатичного синдрому (RPLS) з ураженням задніх відділів мозку. Про виникнення синдрому можуть свідчити судоми, головний біль, порушення психічного стану, порушення зору, кіркова сліпота, при наявності чи без наявності гіпертензії. Підтвердити RPLS можна за допомогою методів візуалізації головного мозку. При розвитку RPLS слід проводити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск та припинити терапію Авастином. Безпека повторного курсу терапії Авастином у таких пацієнтів не встановлена.
Застійна серцева недостатність
У більшості випадків застійна серцева недостатність виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, що отримували лікування антрациклінами і/та променеву терапію на ділянку грудної клітки в анамнезі, а також з іншими факторами ризику розвитку застійної серцевої недостатності, такими як ішемічна хвороба серця або супутня кардіотоксична терапія. Спостерігалось як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночку, так і застійна серцева недостатність, яка потребувала терапії або госпіталізації. Необхідно з обережністю призначати Авастин пацієнтам з клінічно суттєвим серцево-судинним захворюванням або застійною серцевою недостатністю в анамнезі.
Фістули
При терапії Авастином зареєстровані серйозні випадки утворення фістули, включаючи випадки з летальним наслідком. Фістули ШКТ найбільш виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, рідше при інших локалізаціях пухлини. Рідко зареєстровані випадки утворення фістул інших локалізацій (бронхо-плевральні, урогенітальні, біліарні). Утворення фістул частіше спостерігається в перші 6 місяців терапії Авастином, але вони можуть виникати як через 1 тиждень, так і через 1 рік та пізніше після початку лікування. Слід відмінити лікування Авастином при виникненні трахео-езофагеальної фістули або фістули будь-якої локалізації 4 ступеню тяжкості. При появі внутрішньої фістули, яка не проникає в ШКТ, питання про відміну Авастина вирішується індивідуально.
При терапії Авастином в комбінації із мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним наслідком).При призначенні Авастину пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3–4 ступеня тяжкості та тромбоцитопенії, а також нейтропенії (всіх ступенів тяжкості), діареї, нудоти, головного болю і астенії. Підвищення частоти розвитку інших побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням Авастину, у пацієнтів похилого віку не відмічено.
Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування Авастином і як мінімум протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції.
Вигодовування грудним молоком не рекомендується як мінімум протягом 6 місяців після закінчення терапії Авастином.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Доведено, що ангіогенез надзвичайно важливий в розвитку плоду. Пригнічення ангіогенезу після введення Авастину може призвести до несприятливих наслідків для вагітності.
Адекватні і добре контрольовані дослідження Авастину у вагітних не проводились. Відомо, що IgG проникають через плацентарний бар'єр, і Авастин може пригнічувати ангіогенез плоду.
В зв'язку з цим Авастин не слід застосовувати під час вагітності. У жінок дітородного віку під час лікування Авастином рекомендується застосовувати відповідні засоби контрацепції.
Враховуючи особливості фармакокінетики, засоби контрацепції рекомендуються як мінімум протягом 6 місяців після отримання останньої дози Авастину.
Годування груддю
Невідомо, чи бевацизумаб проникає (екскретується) в грудне молоко. Оскільки IgG матері екскретуються з грудним молоком і що Авастин може порушувати ріст і розвиток новонародженого (немовляти), жінкам слід рекомендувати припинення годування грудьми протягом терапії Авастином і не годувати дитину грудьми як мінімум протягом 6 місяців після отримання останньої дози Авастину.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику Авастина.
Не було зареєстровано клінічно суттєвого впливу на розподіл Авастину при поєднаному з хіміотерапією застосуванні. Кліренс Авастину не відрізнявся у пацієнтів, що отримували лише Авастин, та у пацієнтів, що отримували Авастин у комбінації з ІФЛ (в болюсному режимі). Вплив інших хіміотерапевтичних препаратів (5-ФУ-ЛВ, карбоплатин-паклітаксел, капецитабін або доксорубіцин) на кліренс Авастину вважається клінічно не суттєвим.
Вплив Авастину на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів
Авастин не впливає суттєво на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту (SN38); капецитабіну та його метаболітів, а також оксаліплатину (визначення проводилось за вільним та загальним рівнем платини); інтерферону альфа-2а; циплатину.
Достовірних даних про вплив Авастину на фармакокінетику гемцитабіну немає.
При комбінованому застосуванні варфарину (лікування венозних тромбозів) та Авастину збільшення частоти серйозних кровотеч не відзначено.
При застосуванні Авастину (10 мг/кг, 1 раз на 2 тижні) в комбінації з сунітинібом (50 мг, щоденно) у пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопластичної гемолітичної анемії (МАГА).
МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, що може проявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково відмічаються неврологічні порушення, підвищений рівень креатині ну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були зворотніми після припинення лікування бевацизумабом та сунітинібом.
Променева терапія
Безпечність та ефективність Авастину в комбінації з променевою терапією не встановлені.
Несумісність
Несумісність між Авастином і пакетами з полівінілхлориду і поліолефіну. Авастин фармацевтично несумісний з розчинами декстрози. При розведенні Авастину 5% розчином декстрози спостерігався профіль деградації Авастину, залежний від концентрації.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі 2-8 °С, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Готовий розчин зберігати не більше 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С. Не заморожувати. Не струшувати.
Невикористаний розчин, що залишився у флаконі, знищують, тому що він не містить консервантів.
Термін придатності.
2 роки.
Умови відпуску.
За рецептом.
Пакування
Концентрат для приготування розчину для інфузій по 100 мг/4 мл та 400 мг/16 мл в скляних флаконах, закупорених пробкою з бутилкаучуку, обтиснуті алюмінієвими ковпачками та закриті пластмасовою кришкою. 1 флакон разом з інструкцією для медичного застосування в картонній упаковці.
Виробник.
Дженентек Інк., США для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Пакування: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Адреса.
1 ДНА Вей, південь Сан-Франциско CA 94080-4990, США
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія
Вурмісвег CH-4303 Кайсераугст, Швейцарія
Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:
- МОЗ України Головне санітарно-епідеміологічне управління (01001 м. Київ, вул. Грушевського,7, тел.: 253-52-03);
- Державну службу лікарських засобів та виробів медичного призначення (03115 м. Київ, п-т. Перемоги, 120, тел.: 424-72-53);
- ДП "Центр імунобіологічних препаратів" (03038 м. Київ, вул. М. Амосова, 5 тел.: 275-24-66);
- Представництво Хоффман-Ла Рош Лтд в Україні (01001 м. Київ, Музейний провулок, 2-б; тел.:490-70-50; факс: 490-70-29).
